寡核苷酸与AOC：从概念到顶层设计 1. 抗体寡核苷酸偶联药物（AOC）的定义与结构 2. 寡核苷酸：基因调控的核心工具 3. AOC的独特优势 -02- 研发进展：从技术痛点突破到平台型创新 1. 偶联技术的进化 位点特异性偶联：利用工程化抗体（如引入非天然氨基酸）或点击化学反应，实现定点、定量的偶联（DAR可控）； 无连接子偶联：通过对抗体结构的直接修饰，避免引入外源性连接子，减少免疫原性风险。 2. 递送效率的革新 寡核苷酸在胞内释放效率低的问题，通过内吞路径优化和内体逃逸设计逐步解决。例如：选择高内吞效率的抗体（如靶向转铁蛋白受体TfR1）；引入pH敏感型或蛋白酶可切割连接子，促进溶酶体释放。 3. 全球代表性技术平台 Avidity Biosciences：基于TfR1靶向的AOC 1001（治疗1型肌强直性营养不良DM1）已进入临床； Gennao Bio：开发了其专有的非病毒GMAB平台技术，它使用新型细胞穿透抗体特异性地将核酸有效载荷递送到选定的细胞，同时明显避免内吞途径。 Tallac Therapeutics：利用Toll样受体激动剂偶联抗体，激活固有免疫应答。 -03- 1. 临床管线分布 遗传性罕见病：如DM1、杜氏肌营养不良（DMD）； 实体瘤：靶向HER2、TROP2的AOC在乳腺癌、胃癌中开展试验； 中枢神经系统疾病：利用抗体穿透血脑屏障递送siRNA（如亨廷顿病治疗）。 2. 突破性研发进展 AOC 1001（Avidity）：全球首个进入临床试验的AOC药物，靶向TfR1递送siRNA，初步数据显示可降低DM1患者肌肉中病理性RNA水平； GMAB-7001（Gennao Bio）：而其候选药物GMAB-7001作为全球首个无linker的AOC，在胰腺癌小鼠模型试验中，GMAB-7001可长期提升肿瘤浸润淋巴细胞（CD45+、CD8+、CD4+和CD19+细胞等）水平，并且可穿透中枢神经系统，将颅内肿瘤负担降低50%，并防止脊柱转移。 3. 临床挑战与应对 免疫原性：抗体和寡核苷酸可能触发抗药物抗体（ADA），需优化序列设计与修饰； 脱靶毒性：通过组织特异性抗体和可激活型连接子减少对正常细胞的影响； 药代动力学复杂性：需开发多组学分析技术（PK/PD模型、单细胞测序）指导剂量优化。 -04- -05- -06- 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。
AOC（Antibody-Oligonucleotide Conjugate）是一种新型生物偶联药物，由单克隆抗体与寡核苷酸通过化学或生物偶联技术结合而成。其核心设计逻辑是：抗体负责靶向递送，寡核苷酸负责功能调控。例如，抗体可靶向肿瘤特异性抗原，将携带siRNA的AOC递送至癌细胞，实现基因沉默。
寡核苷酸（Oligonucleotide, ONs）是一类短链核酸分子，通常由10-30个核苷酸组成。这类分子通过碱基互补配对原则，能够精准靶向RNA或DNA，调控基因表达过程。无论是小干扰RNA（siRNA）、反义RNA（antisense RNA）还是免疫激活型CpG片段，寡核苷酸已成为基因疗法、精准诊断和靶向治疗的核心工具。
与传统小分子或单抗药物相比，AOC展现出三大突破性潜力：
AOC研发的核心挑战在于实现抗体与寡核苷酸的高保真偶联。早期随机偶联易导致产物异质性，而近年来两大技术方向取得突破：
目前全球约20余款AOC药物进入临床阶段，适应症集中于：
大型药企通过License-in或联合开发快速布局：
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