抗体寡核苷酸偶联药物：从技术突破到临床转化，生物制药的下一个黄金赛道？

寡核苷酸与AOC：从概念到顶层设计

1. 抗体寡核苷酸偶联药物（AOC）的定义与结构 
AOC（Antibody-Oligonucleotide Conjugate）是一种新型生物偶联药物，由单克隆抗体与寡核苷酸通过化学或生物偶联技术结合而成。其核心设计逻辑是：抗体负责靶向递送，寡核苷酸负责功能调控。例如，抗体可靶向肿瘤特异性抗原，将携带siRNA的AOC递送至癌细胞，实现基因沉默。

2. 寡核苷酸：基因调控的核心工具
寡核苷酸（Oligonucleotide, ONs）是一类短链核酸分子，通常由10-30个核苷酸组成。这类分子通过碱基互补配对原则，能够精准靶向RNA或DNA，调控基因表达过程。无论是小干扰RNA（siRNA）、反义RNA（antisense RNA）还是免疫激活型CpG片段，寡核苷酸已成为基因疗法、精准诊断和靶向治疗的核心工具。

3. AOC的独特优势
与传统小分子或单抗药物相比，AOC展现出三大突破性潜力：

• 靶向性与穿透性：抗体可突破生物屏障（如血脑屏障），精准递送至病灶；

• 功能多样性：寡核苷酸可拓展为基因沉默（siRNA）、免疫激活（CpG）或诊断探针（如超分辨率成像）；

• 长效性：化学修饰增强寡核苷酸稳定性，延长半衰期。
  
  

-02-

1. 临床管线分布
目前全球约20余款AOC药物进入临床阶段，适应症集中于：

• 遗传性罕见病：如DM1、杜氏肌营养不良（DMD）； 

• 实体瘤：靶向HER2、TROP2的AOC在乳腺癌、胃癌中开展试验；

• 中枢神经系统疾病：利用抗体穿透血脑屏障递送siRNA（如亨廷顿病治疗）。

2. 突破性研发进展

• AOC 1001（Avidity）：全球首个进入临床试验的AOC药物，靶向TfR1递送siRNA，初步数据显示可降低DM1患者肌肉中病理性RNA水平； 

• GMAB-7001（Gennao Bio）：而其候选药物GMAB-7001作为全球首个无linker的AOC，在胰腺癌小鼠模型试验中，GMAB-7001可长期提升肿瘤浸润淋巴细胞（CD45+、CD8+、CD4+和CD19+细胞等）水平，并且可穿透中枢神经系统，将颅内肿瘤负担降低50%，并防止脊柱转移。

3. 临床挑战与应对

免疫原性：抗体和寡核苷酸可能触发抗药物抗体（ADA），需优化序列设计与修饰； 

脱靶毒性：通过组织特异性抗体和可激活型连接子减少对正常细胞的影响；

药代动力学复杂性：需开发多组学分析技术（PK/PD模型、单细胞测序）指导剂量优化。

-04-