导语
紧跟ASCO研究热点，探讨不同HER2表达乳腺癌的临床病理学特征、检测流程与判读、检测新技术和新方法的应用等。
抗体偶联药物（ADC）的突破性进展正推动传统HER2阴性乳腺癌诊疗范式的革命性转变。DESTINY-Breast（DB）04研究正式确立了HER2低表达作为乳腺癌新的靶向治疗亚型[1]。随后，DB06研究进一步证实，德曲妥珠单抗（T-DXd）能为HER2超低表达人群带来与HER2低表达患者一致的生存获益，进一步拓宽了乳腺癌抗HER2治疗适用人群，为HER2超低表达患者带来了新的治疗希望[2]。当前精准识别不同HER2表达状态，尤其是HER2 超低表达（IHC 0（存在细胞膜染色））以及低表达（HC 1+或IHC 2+/ISH-），对于指导乳腺癌治疗决策至关重要。
2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已圆满闭幕，公布了诸多前沿进展，涵盖乳腺癌HER2低表达与超低表达研究新发现、HER2检测新技术与新方法，以及HER2阳性乳腺癌的其他生物标志物探索。为深度剖析这些重要成果并洞悉未来诊疗趋势，ADC Academy Online特邀山东第一医科大学附属省立医院徐嘉雯教授，对HER2相关研究进展进行深入解读，旨在为领域学者提供最新的临床实践参考，进而促进乳腺癌HER2检测的规范化与精准化发展。
一、 “破立出新”：剖析HER2低表达、超低表达的临床治疗边界
1. DB06研究生物标志物分析公布，揭示T-DXd疗效获益不受基因改变影响[3]
研究背景
DB06研究证实了T-DXd相比医生选择的化疗方案（TPC）在既往接受过≥1线内分泌治疗（ET），且未经化疗的HR+/HER2低表达或HER2超低表达转移性乳腺癌（mBC）患者中，具有统计学显著性和临床意义的PFS改善。基于这一成果，T-DXd相关适应症已经获得FDA和EMA批准，成为首款获批用于治疗HER2超低表达乳腺癌的ADC。2025年ASCO大会公布了DB06研究探索性生物标志物分析，旨在评估基于循环肿瘤DNA（ctDNA）检测对乳腺癌关键基因组亚型的临床疗效。
研究方法
采用Guardant OMNI 500液体活检技术，对625例含假定肿瘤成分的ctDNA可评估患者进行基线分析，构成生物标志物可评估人群。在关键基因组亚组（包括PI3K/AKT通路基因突变、ESR1突变以及BRCA1/2突变）患者中评估了经盲态独立中心审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS）和确认的客观缓解率（ORR）等。
图1：DB06研究中基于基线基因组状态的ctDNA探索性分析入组人群
研究结果
在患者中观察到基因组改变的发生率分别为PI3K信号通路45.0%（n=281）、ESR1突变51.5%（n=322）、BRCA1/2突变7.7%（n=48）。
在DB06研究的生物标志物可评估人群中，无论是否存在基线PI3K/AKT通路、ESR1或BRCA1/2突变，T-DXd较TPC均显示出更优的PFS改善，与总人群具有一致获益趋势。其中PI3K/AKT通路突变患者的中位PFS（mPFS）分别为13.2 vs 7.1个月；ESR1突变患者的mPFS分别为11.3 vs 7.0个月；此外，在BRCA1/2突变亚组中，T-DXd可能显示出比其他亚组更好的获益趋势（21.4 vs 5.6个月），尽管样本量较小。
图2：DB06研究中生物标志物可评估人群与ITT人群的临床结局
图3：DB06研究中基于基线PI3K/AKT通路突变状态的PFS（BICR评估）
图4：DB06研究中基于基线ESR1突变状态的PFS（BICR评估）
图5：DB06研究中基于基线BRCA1/2突变状态的PFS（BICR评估）
无论PI3K/AKT通路、ESR1或BRCA1/2突变状态如何，T-DXd较TPC均改善患者经确认的ORR和PFS2，且同样在BRCA1/2突变亚组中观察到T-DXd具有潜在更好的临床获益趋势（尽管样本量较小）。
图6：DB06研究中基于基线生物标志物状态的经确认的ORR（BICR评估）
图7：DESTINY-Breast06研究中基于基线生物标志物状态的PFS2（INV评估）
研究结论
在DB06研究的生物标志物可评估人群中，T-DXd相比TPC组的疗效获益（PFS、确认的ORR和PFS2）不受基线PI3K/AKT通路、ESR1或BRCA1/2突变状态影响，与DB06总体（意向治疗）人群获益趋势一致，进一步支持T-DXd作为HR+/HER2低表达或超低表达mBC患者在接受≥1线ET后的一种有效治疗方案，而无需考虑基因检测结果。
2. HER2超低表达异质性对T-DXd在mBC中疗效的影响：一项国家多中心队列研究（HEROIC研究）[4]
研究背景
当前原发灶与转移灶间的HER2超低表达（IHC >0且<1+）不一致现象，其发生率及临床影响亟待厘清；此外，临床针对最佳样本来源（原发灶或转移灶）以及指导T-DXd治疗的最佳IHC阈值标准仍存在争议。
研究方法
这项全国性多中心队列研究（NCT06551220）纳入了2020年1月至2024年10月期间接受T-DXd（5.4mg/kg）治疗、且具有原发灶与匹配转移灶HER2状态记录的mBC患者。HER2状态严格按DB06研究入组标准判定，根据表达不一致模式分为三组：队列1（原发灶与转移灶均为HER2阳性/低表达/超低表达）；队列2（原发灶阳性/低/超低表达但转移灶HER2-Null）；队列3（原发灶HER2-Null但转移灶阳性/低/超低表达）。主要终点包括PFS、总生存期（OS）、ORR、疾病控制率（DCR）及临床获益率（CBR）。
图8：HEROIC研究设计
研究结果
样本数量：来自全国24个中心的3546名患者符合标准并被纳入研究。
HER2表达不一致的发生率变化：原发灶与匹配转移灶间HER2不一致率随HER2分类标准演变呈现显著差异：
HER2二分类（9.7%，Kappa值= 0.78）。
HER2低表达的三分类（25.8%，Kappa值= 0.39）。
HER2超低表达的四分类（21.8%，Kappa值= 0.16）。
经过多因素回归分析，确定了影响原发灶与匹配转移灶之间HER2转化率的五个独立因素：HER2状态（原发灶）、HR状态（原发灶）、组织学分级、转移灶部位和肿瘤转移时间。
图9：HER2超低表达异质性的流行病学特征
不同队列的反应率：在1052名接受T-DXd治疗的患者中，队列1（ORR=55.7%）和队列3（ORR=53.1%）的反应率高于队列2（ORR=13.0%）。
ORR与HER2表达的相关性：
如果以转移肿瘤组织作为检测样本，ORR与HER2表达呈正相关（HER2阳性63.7%，HER2低表达49.9%，HER2超低表达46.7%，HER2-Null 15.3%）。
然而，如果以原发肿瘤组织作为检测样本，ORR与HER2表达之间的相关性并不显著（阳性58.3%，低表达41.9%，超低表达52.2%，Null 51.4%）。
图10：HER2异质性影响T-DXd的治疗缓解率
不同队列的PFS和OS：队列1（mPFS=11.6个月，mOS=30.7个月）和队列3（mPFS=10.9个月，mOS=18.4个月）的PFS和OS显著优于队列2（mPFS=6.1个月，mOS=12.3个月）。HER2状态在转移灶中转变为HER2-Null的患者，经T-DXd治疗的PFS和OS均较差。
图11：HER2表达异质性影响患者生存预后
研究结论
本研究观察到原发灶与匹配转移灶间存在显著的HER2超低表达（IHC >0且<1+）不一致现象（不一致性为21.8%），且转移灶HER2状态较原发灶对T-DXd疗效的预测价值更优。因此，建议T-DXd治疗决策前重新评估转移灶中HER2表达状态。
3. 探索真实世界乳腺癌队列中的HER2表达情况[5]
研究背景
乳腺癌HER2表达已从二元分类（阳性/阴性）逐渐转向连续性评分系统，这一转变主要由T-DXd在HER2低表达或超低表达人群中的治疗获益所驱动。HER2表达受肿瘤异质性，以及检测流程中的各种技术和标准化差异等多因素影响。本研究通过大型队列揭示了HER2表达谱特征（涵盖HER2低表达至超低表达连续区间），并在纵向标本（同一患者在不同时间点采集的多个样本）中验证了动态表达变化规律，为精准治疗提供了分子分型基础。
研究方法
HER2表达经VENTANA 4B5抗体免疫组化（IHC）检测，HER2拷贝数及HER2/CEP17比值采用经验证的双探针原位杂交（ISH）测定。基于2013年4月至2024年11月诊断标准，肿瘤被判读为三类：HER2-Zero（IHC 0）、HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）、HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）。激素受体（HR）状态经标准化IHC确认，所有检测在CAP/CLIA双认证参考实验室完成。肿瘤组织学特征、标本解剖部位及人口统计学数据源自检测申请表，结果以描述性统计汇总呈现。
研究结果
研究共纳入了27,055名患者的30,023份乳腺癌样本进行分析。大多数患者为女性（99%；26,687人），检测时的中位年龄为63.5岁。
在HER2低表达样本中，87%为HR阳性（HR+），13%为HR阴性/HR-low（ER IHC <10%）。
有1,267名患者的纵向样本可用，两次采集日期之间的中位时间为77天。69%（869份）的纵向样本显示出相同的HER2表达水平，包括69%（597/868）的两次样本均来自乳腺的病例，以及69%（203/294）的第一次样本来自乳腺而第二次来自其他部位的病例。
在398名HER2表达水平发生变化的患者中，46%从HER2低表达变为HER2-Zero，33%从HER2-Zero变为HER2低表达。
图12：真实世界乳腺癌队列中的HER2动态表达情况
研究结论
HER2低表达在乳腺癌中普遍存在，且与HR阳性状态显著相关。本研究揭示31%的患者呈现HER2表达动态转化，直接影响ADC治疗适用性。这一发现再次验证了目前推荐在首次远处复发时需进行转移灶活检，同时表明对于初始HER2-Zero患者，连续活检可能检测到HER2低表达状态，从而为ADC治疗创造机会。
4. HER2低表达状态对三阴性乳腺癌新辅助化疗后病理反应的影响：一项大规模回顾性队列研究[6]
研究背景
HER2低表达状态（定义为IHC 1+或IHC 2+/ISH-）可有效筛选出从T-DXd治疗中获益的转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者。但该状态在早期乳腺癌中的价值尚不明确。本研究旨在评估HER2低表达状态对新辅助化疗（NAC）病理完全缓解率（pCR）的影响。
研究方法
本研究基于美国国家癌症数据库（NCDB），回顾性纳入2010-2021年临床侵袭性非转移性乳腺癌患者（N=1,926,979）。排除标准：①受体状态不明或非TNBC（n=1,755,897）；②未接受手术治疗（n=9,849）。采用卡方检验/ANOVA比较组间临床病理及治疗差异。在接受NAC且具病理反应记录的患者亚组中：1）通过多变量logistic回归分析pCR的预测因素；2）采用Cox比例风险模型评估OS相关变量。
研究结果
在161233名符合分析条件的患者中，有79268名（49.4%）为HER2低表达。HER2 0、HER2 1+和HER2 2+/ISH阴性（HER2 2+）的比例分别为50.6%、34.8%和14.6%。总体而言，有49994名（31%）患者接受了NAC，其总体pCR率为42.9%。与HER2 0 TNBC相比，HER2 2+/ISH-患者的pCR率显著较低，分别为44.2%和39.9%，p < 0.001。在多变量分析中，HER2 1+状态趋向于pCR降低的可能性（OR = 0.95，p = 0.06），而与HER2 0患者相比，HER2 2+/ISH-状态与较低的pCR可能性显著相关（OR = 0.87，p < 0.001）。Cox比例风险模型分析揭示了非pCR是OS预后不良的最主要临床因素，其风险比（HR）为3.76，且p值小于0.001。相比之下，HER2 1+或HER2 2+/ISH-状态并未显示出与OS不良预后的显著相关性。
研究结论
在早期TNBC患者中，HER2低表达状态（IHC 2+/ISH-）的新辅助化疗后pCR率显著低于HER2 IHC 0组，提示HER2低表达可能是早期TNBC的不良预后因素。有必要探索针对HER2状态的新型新辅助治疗策略（如T-DXd），以改善HER2低表达早期乳腺癌患者的pCR率及生存结局。
二、“拨云见日”：HER2检测新技术与新方法探索不断
1. 人工智能辅助软件提高HER2-low和HER2-ultralow IHC判读准确性并扩大适合接受HER2靶向治疗的患者人群[7]
研究背景
在HER2低表达领域，IHC检测的可重复性与准确性仍存挑战——约30%的HER2低/超低表达样本存在病理学家间的判读差异，这可能导致本可从靶向治疗中获益的患者被误判为HER2阴性。为提升诊断一致性，相关药企与人工智能（AI）企业合作开发了一款集成AI的在线培训平台（2024-2025 HER2大师班），旨在量化评估AI辅助对病理学家HER2 IHC判读一致性及准确性的改善效能。
研究方法
研究构建了支持AI辅助的乳腺癌数字HER2 IHC评估训练平台，招募来自10个国家的105名病理学家参与大师班课程。每位参与者独立评估20例经中央参考中心验证的数字化HER2 IHC染色乳腺癌病例，采用自身对照设计：先无AI辅助判读，后启用AI辅助判读。病例按预设难度分为三组测试集（A组5例/B组7例/C组8例），AI软件仅用于测试组C的决策支持，以系统量化AI对诊断一致性的提升效应。
图13：HER2乳腺癌大师班流程图
评分标准：HER2 IHC评分遵循ASCO/CAP 2023指南，包括HER2超低表达（IHC 0有膜染色）和HER2-Null（IHC 0无膜染色），AI提供细胞级别的HER2分类结果。
图14：ComPath Academy培训平台测试组C（AI辅助）展示
研究结果
在1940份HER2 IHC检测结果中，AI辅助显著提升了病理诊断的准确性与一致性。与中心实验室金标准对比显示：①病理医生准确率：无AI辅助时（检测A+B组）：89.1%；AI辅助后（检测C组）：96.1%（↑7.0%）。②病理医生间评分一致性（Fleiss Kappa系数）：无AI辅助：0.506（中度一致）；AI辅助后：0.798（↑57.7%，达高度一致）。针对临床关键亚组（Null/超低/低/阳性）的分析进一步验证：①准确率从90.1%提升至95.0%（↑4.9%）；②评分一致性从0.494提升至0.732（↑48.2%）。
图15：在HER2无表达或超低表达的病例中人工判读的敏感性最低
图16：AI辅助显著提高HER2无表达/超低表达/低表达分类的敏感性
图17：人工判读中HER2-Null病例的过评率为45.9%，而AI辅助判读过评率仅为11.7%
图18：人工判读中HER2- UItralow病例的比例30.5%，而AI辅助判读比例仅为4.5%
研究结论
AI辅助培训显著提升了病理学家在HER2 IHC评分及临床分型中的一致性，并将HER2低表达/超低表达病例误诊为HER2零表达的比例降低了24.4%，为更多患者创造接受HER2靶向ADC药物治疗的机会。该研究证实AI系统在生物标志物判读训练中的核心价值——通过细胞级决策工具增强病理诊断精准度。下一步目标包括：①扩展乳腺癌HER2大师班至更多国家；②建立全球统一数据库以定位评分差异并指导AI培训；③开展多中心实践研究，将AI工具整合至常规诊断流程，评估其对HER2低/超低表达患者治疗分配及用药时效的临床影响。
2. 评估病理学家的准确性和一致性及AI辅助软件在乳腺癌数字HER2 IHC评估中的应用，包括HER2超低表达：一项国际多中心观察性研究[8]
研究背景
随着新型靶向药物显著延长HER2低表达乳腺癌患者生存期，HER2状态评估的准确性与可重复性已成为临床决策的关键挑战。IHC判读因主观性及中心间差异导致结果波动。本研究首次在真实世界多中心环境中评估病理医师对HER2表达（含新定义“超低表达”，IHC >0且<1+）判读一致性，并验证AI辅助系统的标准化价值。
研究方法
本研究整合了六个国家学术中心的728例乳腺癌数字HER2 IHC图像（经五种全切片扫描仪及显微镜摄像系统采集），采用双臂观察性设计：首先由各中心两名资深病理学家通过无AI辅助共识建立真实评分（GT）；随后另两名病理学家对同批病例进行双盲判读（无AI vs AI辅助模式）；所有评估严格遵循ASCO/CAP 2023 HER2判读指南，并将IHC 0病例细分为"无表达"（无染色）与"超低表达"（存在膜染色）亚类。
研究结果
在HER2低表达关键判读区间（区分HER2 0与1+/2+/3+），AI独立判读准确率达91.0%（以金标准为参照）。四分类整体评估显示：AI独立准确率（80.3%）优于病理医师单独判读（77.6%），接近AI辅助医师水平（81.4%），且AI支持显著提升观察者间一致性（73.5%→86.4%）。
纳入HER2超低表达亚类后，AI辅助使医师综合准确率从70.4%提升至74.7%，观察者间一致性从65.6%跃升至80.6%。尤其在鉴别HER2零表达与超低表达时，AI将医师准确率提升9.3个百分点（68.6%→77.9%），临床价值表现为：超低表达病例检出率增加40%，零表达误判率降低65%。
研究结论
这项首个针对HER2 IHC诊断（含HER2超低表达判读）的国际多中心研究，揭示了病理医师在真实世界诊断中的挑战，并证实AI决策支持系统的显著临床价值。AI辅助显著提升病理医师判读一致性和准确性——尤其在区分HER2零表达与超低表达的临界区域，有效降低诊断错误率。将AI整合至常规临床诊断流程，有望优化乳腺癌患者的精准治疗选择。
3. 新型HER2DX风险评分精准提示早期HER2阳性老年乳腺癌患者预后价值（RESPECT研究）[9]
研究背景
HER2DX作为首个针对HER2阳性乳腺癌的多基因检测工具，其在老年患者去化疗方案（如曲妥珠单抗单药）中的临床验证尚不充分。基于III期RESPECT试验（NCT01104935）证实，70-80岁早期HER2阳性乳腺癌患者中曲妥珠单抗单药与联合化疗疗效相当，研究者进一步开展了Trans-RESPECT探索性分析，旨在评估HER2DX对老年HER2阳性乳腺癌辅助治疗决策的指导价值。
研究方法
III期RESPECT试验入组70-80岁I-IIIA期HER2阳性早期乳腺癌患者，随机分配至曲妥珠单抗单药组（H）或联合化疗组（H+CT）。化疗方案涵盖紫杉类（35.1%）、蒽环类/环磷酰胺（22.9%）、CMF（19.8%）、多西他赛（14.5%）及多西他赛-卡铂（3.1%）。采用双风险分层模型：预设标准阈值（50分）与探索性阈值（32分，源自APT试验），将患者分为HER2DX低危/高危组。主要终点为无复发生存期（RFS），次要终点包括OS、乳腺癌特异性生存率及治疗亚组RFS分析。
研究结果
在RESPECT试验的275例患者中，154例（56.0%）肿瘤样本完成HER2DX检测（H组74例，H+CT组80例）。分析队列基线特征与整体试验人群一致：92.9%患者ECOG PS=0，28.6%年龄>75岁，53.2%为HR阴性，80.5%呈淋巴结阴性。肿瘤分期分布以pT1c（41.6%）和pT2（44.8%）为主。
在中位随访9.1年期间，HER2DX低风险组患者的RFS明显优于高风险组，其RFS中位数分别为8.8年和7.1年，对应的3年RFS率为94%和90%，5年RFS率为92%和77%，7年RFS率为86%和68%。此外，低风险组的OS同样优于高风险组，中位OS分别为9.1年和8.2年，对应的3年OS率均为98%，5年OS率为97%和84%，7年OS率为93%和74%。具体的风险比（HR）分析表明，高风险组相较于低风险组RFS和OS的HR分别为2.02（95% CI：0.97, 4.19）和2.74（95% CI：1.18, 6.36），均以p值小于0.05显示出统计学显著性。这证实了HER2DX检测工具在辅助制定治疗策略方面的有效性，能够精准识别适合降阶梯治疗策略的患者群体。
图19：在50分截断值HER2DX风险评分对长期结果的预后价值
在对不同HER2DX风险评分阈值（Cutoff 50和Cutoff 32）下的各组患者进行分析时发现，在HER2DX低风险组中，无论是H组还是H+CT组患者都表现出较好的RFS预后，且两种治疗方案在低风险组患者中的RFS曲线相近，表明在该风险评分组内，化疗并未给患者带来额外的显著获益。
图20：根据HER2DX基因风险评分的各组RFS
长期随访（中位9.1年）结果显示，在HER2DX分析亚组中，H组和H+CT组的RFS曲线趋势相似，进一步支持在特定患者群体（如低风险患者）中，单独使用曲妥珠单抗治疗与联合化疗的疗效相当。
图21：HER2DX基因风险评分分析亚组的RFS
研究结论
本研究首次证实HER2DX检测可指导≥70岁HER2阳性乳腺癌患者的治疗降阶策略，为曲妥珠单抗单药治疗的安全实施奠定分子基础，实现老年患者生存获益与生活质量的双重优化。通过精准区分低风险人群（豁免非必要化疗）与高风险人群（需强化治疗），该检测有助于推动个体化治疗决策，显著改善高龄患者生存结局。
4．HAI-score 的人工智能方法，用于从免疫组化染色的乳腺癌样本中准确估算 H-score[10]
研究背景
HER2评估直接决定靶向治疗策略，但传统IHC判读存在显著观察者间差异。随着HER2低表达检测需求增长，RNAscope技术（基于RNA原位杂交）展现优势：其与HER2蛋白水平强相关性（r>0.8），且检测HER2低表达病例的敏感度优于AQUA定量免疫荧光系统（AUC 0.92 vs 0.78）。然而该技术成本高、操作复杂，限制了临床推广。为此，研究者开发HAI-Score技术——通过非破坏性全自动分析IHC图像生成H-score（经RNAscope验证），在保留组织完整性的同时消除人为偏差，并兼容Dako HercepTest及Ventana 4B5双平台，为精准HER2分层提供高效解决方案。
研究方法
本研究构建了包含526个组织微阵列（TMA）点的数据集，对应526个粗针穿刺活检样本。其中，100个样本为商业乳腺癌粗针穿刺活检样本，426个样本来源于MD安德森癌症中心的243名患者，用于RNAscope和IHC评估。使用HercepTest （Dako, S1数据集, n=566） 和Ventana Pathway 4B5 （Roche, S2 数据集, n=580）试剂染色的TMA组织核心图像被数字化处理。随后，采用计算机视觉算法对数字化图像进行细胞膜特征提取和染色深度特征分析，并结合形态学特征（如最长/最窄/分形量度）进行量化。这些提取的特征用于训练神经网络，最终输出HAM-Score（如图示的HAI-Score方法创新），该过程在UBMAscope平台上完成。
图22：HAI-Score提议的方法流程概述
研究结果
在包含S1和S2 图像的测试数据集中，HAI-Score表现出色，其预测结果与金标准的相关性达0.85（R²=0.711）。该性能显著优于现有评估方法，超越自动化组织学评分系统（AHSQ）、乳腺病理学家人工判读的H-score，以及两项FDA临床试验结果与RNA表达值的相关性。
图23：代表性的IHC图像，评分为0、1+、2+和3+，与其对应的DAB通道和细胞膜掩膜并排显示
图24：HAI-Score与测试数据集中HER2 RNA水平（通过RNAscope测量）的相关性
研究结论
HAI-Score通过AI驱动的HER2高精度定量分析，与HER2 RNA表达水平呈现强相关性（r=0.85），其性能优于资深乳腺病理学家的评估。该方法突破了常规IHC判读的局限性，为乳腺癌靶向治疗提供了新一代决策工具。经独立多中心验证后，HAI-Score有望赋能个体化治疗、优化手术方案并减少过度治疗，实现“成本-效率-准确性”三重优化目标。
三、“日新月异”，不同HER2表达乳腺癌其他生物标志物进展
1. 计算病理学驱动的免疫生物标志物用于评估曲妥珠单抗在HER2+乳腺癌中的疗效：来自NSABP B-41临床试验的验证[11]
研究背景
曲妥珠单抗作为靶向治疗药物，显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的生存结局。然而，识别最可能从曲妥珠单抗治疗中获益的患者，以及避免该治疗可能无效的人群，仍具挑战。NSABP B-41随机临床试验评估了含拉帕替尼方案与曲妥珠单抗在新辅助治疗环境中联合化疗的疗效，其数据为计算病理学揭示治疗反应模式提供了潜在价值。研究开发了DeSTIL[（肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的密度与空间结构模型）]，这是一种基于苏木精-伊红（H&E）图像的预测性生物标志物，用于评估肿瘤微环境并识别能从曲妥珠单抗治疗中获益的HER2阳性患者。
研究方法
利用癌症基因组图谱（TCGA）中175例HER2+患者的数字化质控H&E切片开发DeSTIL，并在NSABP B-41研究的221例患者中对模型进行独立验证。通过核分割完成TILs的识别，量化其密度与空间结构特征。采用Cox比例风险模型筛选特征并构建连续型DeSTIL风险评分，该评分在训练集中以中位数阈值二分为DeSTIL阳性和阴性组。锁定模型后，在NSABP B-41队列中验证其对接受新辅助化疗联合曲妥珠单抗、拉帕替尼或两者联合治疗患者的无事件生存（EFS）预测效能。在DeSTIL分层组内，分析特定治疗进展以评估曲妥珠单抗治疗方案的潜在获益。
图25：从H&E图像中量化TIL密度和空间特征，以开发与治疗相关的生物标志物
研究结果
在NSABP B-41试验的221例HER2+患者中，根据训练集阈值，61例（28%）被归类为DeSTIL阳性，160例（72%）为DeSTIL阴性。DeSTIL阳性患者接受曲妥珠单抗单药方案较联合方案显著获益（HR=0.09，95%CI，0.01-0.77，P=0.0061；P=0.024），且相较拉帕替尼联合方案优势更显著（HR=0.11，95%CI，0.01-0.9，P=0.01；P=0.05）。相反，DeSTIL阴性患者中，曲妥珠单抗单药方案与联合方案（HR=1.33，95%CI，0.47-3.75，P=0.5840）或拉帕替尼联合方案（HR=1.32，95%CI，0.45-3.87，P=0.608）相比，未观察到显著疗效差异。与拉帕替尼单药方案相比，基于曲妥珠单抗的联合方案在DeSTIL阳性患者中显示出明确的疗效优势（HR=0.09，95%CI，0.01-0.75，P=0.005）。
图26: DeSTIL阳性患者在曲妥珠单抗单药治疗组中展现出显著优势
研究结论
本研究表明，DeSTIL可识别HER2阳性乳腺癌中更可能从曲妥珠单抗治疗中获益的患者亚群。此外，该生物标志物为HER2阳性乳腺癌的精准治疗提供了实用框架，有助于降低未受益于靶向治疗患者的潜在毒性负担。
2. MRD在晚期HER2+乳腺癌一线治疗中的预后提示价值[12]
研究背景
CLEOPATRA和PERUSE试验确立了紫杉类药物联合曲妥珠单抗与帕妥珠单抗（THP）作为HER2阳性mBC的一线标准治疗方案。两项研究中，进展事件均在4年后进入平台期，且高达30%的患者维持长期无进展生存，由此假设HP维持治疗可安全停药。PRE-PHENIX是一项多中心观察性研究，旨在探索HER2阳性mBC患者接受一线HP维持治疗时，通过Guardant Reveal检测MRD的流行情况，评估基于表观基因组的ctDNA MRD检测是否能识别出更可能获得持续缓解的患者。
研究方法
研究纳入40例接受一线HP维持治疗至少4年的HER2阳性mBC患者。入组前需通过CT或PET-CT确认过去3个月内无疾病进展。采用Guardant Reveal平台（基于GuardantInfinity无组织活检表观基因组检测技术）分析血浆样本，该技术通过检测乳腺癌DNA特有的差异甲基化区域，实现对正常游离DNA的优化识别。每例患者在6-12周间隔内进行两次ctDNA检测。此外，纳入11例经抗HER2治疗后确认疾病进展的mBC患者作为病例对照。主要目标是明确长期应答者中MRD阳性率，并评估两种检测方法的一致性。
研究结果
患者中位年龄63.2岁（范围30.8-84.4岁）。一线HP治疗的中位持续时间为6.9年（范围4.2-11.1年）。诊断时，26例（65%）为初诊mBC，20例（50%）合并内脏转移。末次影像学评估显示，6例（15%）为疾病稳定（SD），2例（5%）为部分缓解（PR），32例（80%）为完全缓解（CR）。在11例确认进展的患者中，2例仅表现为中枢神经系统（CNS）受累。
Guardant Reveal在4例长期应答者中检出MRD（10%），其中6例SD患者中3例（50%）、2例PR患者中1例（50%）检出MRD，而32例CR患者均未检出MRD。两种检测方法一致性极佳（Kappa指数=1）。11例进展患者中，10例（91%）检出MRD，包括2例单纯CNS受累患者。
表1：ctDNA检测到的MRD比例
表2：长期缓解者基线和第二次样本之间的一致性
研究结论
本研究证明了无组织活检MRD检测在评估HER2阳性mBC患者一线HP维持治疗后长期疾病控制中的临床价值，提示其可作为预测疾病复发的潜在工具。未来计划开展PHENIX研究，探索通过ctDNA监测指导HP治疗中断的可行性。
图27：PHENIX研究设计
3. HER2表达在转移性乳腺癌中的转录组学分析：来自阿联酋患者队列的启示[13]
研究背景
自T-DXd获批以来，HER2低表达mBC已成为具有临床意义的治疗亚型，但其作为独立分子亚型的相关性仍存在争议。本研究目标在于识别与HER2相关的基因特征谱、全面分析HER2低表达mBC的分子特征、探索将该亚型分类为分子特征分别类似HER2阳性或HER2阴性mBC的可能性，从而深化对HER2低表达mBC异质性的理解。
研究方法
研究首先利用癌症基因组图谱乳腺癌数据集（TCGA-BRCA，n=409，中位年龄59岁，范围26-90岁）进行差异基因表达（DGE）分析，通过对比HER2+与HER2-样本筛选出17基因HER2表达特征谱；随后在阿联酋某临床中心的存档样本（阿联酋队列，n=69，中位年龄52岁，范围24-84岁）中重复DGE分析，重点比较HER2+与HER2-0 mBC的基因表达差异，并根据HER2特征基因表达水平将HER2低表达样本进一步分为“HER2阳性样（HER2-like）”和“HER2-Null样（HER2-zero-like）”两个亚组；最终通过基因集富集分析（GSEA）评估各亚组的分子特征差异。
研究结果
在TCGA-BRCA队列中，20.5%的样本为HER2阳性，79.5%为HER2-，17基因特征谱能有效区分两类样本，其中GSDMB、ERBB2、MED1等基因与HER2表达显著相关。阿联酋队列中，7.25%为HER2阳性，60.87%为HER2低表达，31.88%为HER2-zero，7个核心特征基因（GSDMB、GRB7、ERBB2、STARD3、PGAP3、MIEN1、TCAP）在HER2阳性样本中呈一致性高表达，且HER2特征基因表达水平随HER2状态呈现梯度趋势（HER2-zero→HER2低表达→HER2阳性），该趋势通过基因表达水平、基因集变异分析（GSVA）评分及主成分分析（PCA）得以验证。基于PCA的距离中心聚类法，HER2低表达样本被清晰划分为“HER2-like”和“HER2-zero-like”两个独立亚组，DGE分析显示两类亚组在ERBB2致癌通路相关基因及免疫相关通路基因的表达上存在显著差异。
研究结论
本研究揭示了HER2低表达mBC的转录异质性特征：一方面，HER2特征基因谱可有效区分HER2阳性与HER2-Null表型；另一方面，HER2低表达亚组内部存在两种分子特征迥异的群体——HER2-like亚组表现出ERBB2通路激活及免疫抑制特征，而HER2-zero-like亚组则更接近HER2-Null表型。值得关注的是，HER2-like亚组中ERBB2致癌通路的激活与免疫相关通路的抑制形成鲜明对比，提示针对此类亚群，联合靶向ERBB2通路与调节免疫微环境的策略可能成为潜在治疗方向。总而言之，该研究为HER2低表达乳腺癌的精准分型及个体化治疗提供了新的分子依据。
4. ERBB2激活突变对T-DXd在HER2非扩增转移性乳腺癌中内化及活性的影响[14]
研究背景
T-DXd是一种HER2靶向ADC，已获批用于治疗HER2低表达mBC。目前尚不明确HER2激活突变是否定义了HER2低表达mBC中一个独特的临床亚群。本研究通过单中心回顾性分析，报告接受T-DXd治疗的HER2突变型与野生型（wt）患者的真实世界PFS，并在临床前模型中进一步探究不同HER2突变状态对T-DXd内化及活性的影响，以阐明其机制及突变特异性差异。
研究方法
研究纳入纪念斯隆凯特琳癌症中心所有接受T-DXd治疗的HER2低表达及HER2-Null mBC患者。从病历中提取临床病理数据，通过Kaplan-Meier法计算PFS。采用Cox比例风险模型评估PFS与患者特征的单变量及多变量关联。在乳腺癌细胞系中构建ERBB2突变模型，检测荧光标记T-DXd的细胞内化动力学及T-DXd的抗肿瘤效应。
研究结果
共纳入278例接受T-DXd治疗的HER2非扩增mBC患者，其中31例为TNBC，247例为HR阳性mBC。中位年龄59岁，T-DXd中位治疗线数为6线（范围3-8）。所有患者的mPFS为6.97个月（95% CI 5.73-8.4）。通过MSK-IMPACT基因组测序，23例（8.2%）患者检测到ERBB2突变，其中20例为已知致癌突变（如D769Y、L755S、S310F、V777L），3例为意义未明变异（L35R、P378L、R1169K）。
结果显示，ERBB2激活突变与T-DXd的PFS延长显著相关：wt人群mPFS为6.28个月，突变人群为10.58个月（HR=0.55，95%CI，0.31-0.98，p=0.04）。经年龄、治疗线数及ER状态校正后，ERBB2突变仍与更长的PFS独立相关。在ERBB2激活突变患者中，9例HER2 IHC 0，14例至少为IHC 1+，两组PFS无统计学差异（HR=1.74，95%CI，0.53-5.7，p=0.35）。机制研究显示，最常见的ERBB2突变（MCF10A细胞中）可促进T-DXd更快内化，且IC50更低，抗肿瘤活性更强。
图28：不同ERBB2突变状态以及不同IHC状态下的T-DXd治疗PFS获益
研究结论
ERBB2突变与T-DXd在HER2非扩增mBC中的PFS延长相关，提示该突变可能通过增强ADC内化及提高疗效，且这一效应独立于HER2表达水平。研究表明，ERBB2突变可作为T-DXd治疗HER2低表达乳腺癌的潜在生物标志物，无论HER2 IHC状态如何。
5. 与T-DXd、T-DM1和SG在mBC中疗效持续时间相关的基因组改变（GAs）[15]
研究背景
预测性生物标志物是指导mBC中T-DXd、恩美曲妥珠单抗（T-DM1）和戈沙妥珠单抗（SG）应用的关键。我们利用真实世界综合基因组分析（CGP）技术，对肿瘤组织和循环肿瘤DNA（ctDNA）进行检测，描述接受这些ADC治疗患者的基线及治疗后体细胞GAs，并评估ERBB2扩增（ERBB2amp）在接受T-DXd和T-DM1治疗的mBC患者中的预测价值。
研究方法
研究纳入接受T-DXd、T-DM1或SG单药治疗的mBC患者，这些患者的肿瘤组织通过FoundationOne CDx或FoundationOne Liquid CDx检测。临床数据来源于2011年1月至2024年4月美国280家癌症诊所（约800个护理点）纳入的Flatiron Health-Foundation Medicine mBC临床基因组数据库。针对每种ADC和MBC亚型，描述了基线ADC治疗样本的GAs特征，并通过卡方检验（校正多重比较）比较基线与治疗后的GAs差异。对于接受T-DXd或T-DM1治疗的患者，采用Cox模型（校正年龄、ECOG体能状态、HR状态及治疗线数）比较ERBB2amp阳性（组织CGP检测）与阴性患者的至下次治疗时间（TTNT）。
研究结果
共纳入1,177份基线ADC样本（492份组织样本、205份ctDNA样本；T-DXd组n=492，T-DM1组n=167，SG组n=518）。所有样本中最常见的基因组改变为TP53（59.7%）、PIK3CA（34.4%）和ERBB2（20.6%）。在HER2+mBC患者中，T-DXd组中位TTNT为16.6个月；ERBB2amp阳性（高于中位值）患者占84.6%，阴性患者占47.5%。体细胞BRCA1/2突变患者（n=6）的中位TTNT为8.48个月，BRCA1/2野生型患者为18个月。
T-DXd治疗后样本中，ATM（24% vs 3.7%，P<0.0001）、GNAS（6% vs 2%，P<0.0001）、EGFR（4% vs 0.2%，P<0.01）和ERCC4（2% vs 0.02%）的突变频率显著高于治疗前样本（n=492，378份组织/114份ctDNA）。SG治疗后样本中ERCC4（3.3% vs 0.01%，P<0.0001）和ERBB2amp（24.2% vs 6.4%，P=0.03）的突变频率显著高于治疗前样本（n=54，10份组织/44份ctDNA）。
在接受T-DXd治疗的HER2低表达mBC患者中，ERBB2amp阳性患者（n=262）的中位TTNT优于ERBB2amp阴性患者（n=647：HR=0.55，95%CI，0.40-0.75，P=0.0003）；接受T-DM1治疗的HER2低表达mBC患者中，ERBB2amp阳性患者的中位TTNT（n=103）同样更优（n=45：HR=0.50，95%CI，0.33-0.75，P<0.001）。
研究结论
这项真实世界分析表明，基线GAs（包括ERBB2amp和CGP检测的HER2低表达状态）与T-DXd、T-DM1和SG的疗效持续时间存在相关性，并为ERBB2amp和CGP检测在T-DXd和T-DM1治疗的HER2+mBC患者中的预测价值增添了证据。
对于抗HER2治疗，更优效、更精准的检测仍是未来的主要研究方向。2025年ASCO大会报道的HER2检测数据可谓“百花齐放”，精彩纷呈。从HER2阳性到HER2低表达，乃至目前HER2超低表达的检测，HER2分类标准也从二分法扩展至三分法，甚至进一步发展到四分法。随着HER2检测灵敏度的不断提升，抗HER2治疗有望惠及更多乳腺癌患者。
本文围绕HER2检测相关热点问题进行了全面覆盖，特别详述了HER2低/超低表达研究进展、HER2异质性、人工智能技术及新型检测方法等在乳腺癌HER2检测中的应用前景，旨在提高HER2检测的准确性和可重复性，为临床抗HER2靶向治疗策略提供有力支持。
例如，DB06生物标志物分析公布，揭示T-DXd疗效获益不受基因改变影响。AI辅助软件用于HER2低表达/超低表达判读培训，能够提升病理诊断准确性并拓宽HER2靶向治疗患者获益人群。针对早期疗效反应的评估，应筛选获益人群，避免不必要的化疗，实现精准化的升价阶梯个体化治疗。同时，在辅助早期治疗阶段，对预测性生物标志物的探索值得重视。目前，ctDNA检测已现前景，有助于早期筛选出对治疗反应不佳的患者，进而调整治疗策略，提升治疗效果。而抗HER2治疗的耐药机制也是未来研究的重要方向。
专家介绍
徐嘉雯 教授
主任医师，硕士研究生导师
医学博士，博士后
山东第一医科大学附属省立医院 病理科
美国埃默里大学访问学者
中国研究型医院学会病理学专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会乳腺学组委员
山东省医师协会临床病理科医师分会委员/秘书
山东省公共卫生学会临床病理学分会常务委员
山东省研究型医院协会临床病理学分会常委委员
山东省医学会乳腺疾病多学科联合委员会委员
山东省抗癌协会肿瘤病理专业委员会乳腺学组副组长
山东省医学会病理学分会乳腺学组委员
山东预防医学会肿瘤早诊早治分会委员
山东省妇幼保健协会乳腺保健专业委员会委员
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ADC Academy Online
ADC Academy Online是聚焦于抗体偶联药物的学术交流平台。平台紧跟相关领域的最新进展，致力于促进相关专业人士的科学交流和继续医学教育。
2025-11-30
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