编译丨柯柯
9月7日，拜耳在2020年欧洲呼吸学会（ERS）虚拟年会上公布了IV期研究REPLACE的积极结果。在该研究中，中度风险的肺动脉高压（PAH）成人患者对于接受磷酸二酯酶-5抑制剂（PDE5i）治疗反应不足后转为Adempas（riociguat，利奥西呱）治疗，具体数据显示，41%过渡到Adempas治疗的患者在没有临床恶化的情况下实现了临床改善，而PDE5i治疗组实现临床改善的患者为20%（比值比[OR]=2.78，95%CI [1.53-5.06]；p=0.0007），研究达到了复合主要终点。
据悉，REPLACE是一项前瞻性的全球、多中心、双臂、随机、对照、开放标签IV期研究。这项为期24周的研究评估了226例PAH患者从PDE5i治疗过渡到riociguat的临床效果，这些患者对PDE5i（西地那非或他达拉非）单药治疗或与内皮素受体拮抗剂（ERA）联合治疗的临床反应不足。同时，该研究包括了接受PDE-5i单药治疗或与ERA联合用药治疗仍处于中度风险的PAH患者。世界卫生组织功能等级（WHO FC）III定义的中度风险为接受了基于欧洲心脏病学会/欧洲呼吸学会（ESC/ERS）治疗指南规定的稳定剂量PDE5i以及ERA治疗，患者6分钟步行距离（6MWD）为165-440m。
该研究由盲法、集中判定的复合主要终点为在没有临床恶化（涉及因任何原因导致死亡、PAH恶化或疾病进展而住院治疗）的情况下，第24周患者的临床改善，包括以下两项指标：6MWD较基线增加≥10%/≥30 m，WHO FC I/II或NT-proBNP较基线减少≥30%。6分钟步行距离和WHO FC使用盲法评估，临床恶化事件被独立判定。
此外，该研究中riociguat最常见的不良事件（AEs）通常与关键性研究PATENT中的所见一致。拜尔介绍，为期12周的多中心、双盲、随机、安慰剂对照、关键性PATENT-1研究，旨在观察riociguat治疗未接受过治疗或接受ERA治疗或前列腺素类药物（口服、吸入或皮下注射）预治疗的PAH成年患者（n=443）的有效性和安全性。研究显示，与安慰剂相比，riociguat治疗组最常见（≥3%）AEs的发生率是头痛（27%对18%）、消化不良/胃炎（21%对8%）、头晕（20%对13%）、恶心（14%对11%）、腹泻（12%对8%）、低血压（10%对4%）、呕吐（10%对7%）、贫血（7%对2%）、胃食管反流病（5%对2%）和便秘（5%对1%）。与安慰剂组相比，riociguat治疗其他的常见AEs是心悸、鼻塞、鼻出血、吞咽困难、腹胀和周围水肿。
PAH是指从心脏右侧到肺部的动脉压力升高，是由肺动脉壁异常引起的，典型症状包括劳累时呼吸急促、疲劳、虚弱、胸痛和晕厥。在健康个体中，一氧化氮（NO）作为血管平滑肌细胞的信号分子，诱导血管舒张。NO与可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）结合，介导二级信使环鸟苷酸单磷酸（cGMP）的合成。合成的cGMP作为第二信使，激活cGMP依赖性蛋白激酶来调节细胞内钙离子浓度，改变肌动蛋白-肌球蛋白的收缩性，从而导致血管扩张。NO是由内皮型一氧化氮合酶（eNOS）产生的，而肺动脉高压患者eNOS水平降低。这导致内皮细胞源性NO水平总体较低，平滑肌细胞血管舒张功能降低。NO还可降低肺平滑肌细胞的生长并拮抗血小板抑制，血小板抑制在PAH的发病机制中起关键作用。与NO-和haem独立的sGC激活剂（如cinacguat）相比，sGC刺激剂riocicuat直接刺激不依赖NO的sGC活性，并与NO协同作用产生抗聚集、抗增殖和血管舒张作用。
Riociguat分子结构（图片来源：维基百科）
Riociguat是拜耳和默沙东合作研发的首款sGC调节剂，也是在美国获得批准用于两种类型PAH（WHO规定的第1组和第4组）的唯一治疗方法。2013年10月，美国FDA批准riociguat用于治疗PAH患者，以及术后无法手术或持续性/复发性CTEPH患者。2014年，riociguat在日本获得批准。但拜耳警告，riociguat具有胚胎-胎儿毒性，不能用于孕妇。对于有生殖能力的女性，在治疗开始前、治疗期间每月和停止治疗后一个月必须避免妊娠。
参考来源：
1.维基百科
2.Bayer Phase IV Study Met its Primary Endpoint in PAH Patients Who Had Transitioned to Adempas® (riociguat) After Insufficient Response to PDE5 Inhibitors
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