在新药研发的漫漫征途中，药物首次进入临床试验，无疑是一个极具意义的重大里程碑。这背后意味着相关靶点已完成了基因表达、蛋白质结构和功能等多方面的生物学功能验证，极有可能在对应疾病的发病机制里扮演着关键角色，为攻克疾病带来新的希望。今天，我们聚焦3月崭露头角、首次进入临床的两个重要靶点——ACK1 和 CD83，看看它们如何引领医药创新。
ACK1：前列腺治疗的新曙光？
ACK1（Activated Cdc42-associated kinase 1），也称为TNK2，是一种非受体酪氨酸激酶，由TNK2基因编码。它能够结合多种受体酪氨酸激酶，如EGFR、MERTK、HER2、PDGFR和胰岛素受体等，并通过磷酸化下游效应分子（如AKT）来传递细胞外信号，可调节多种肿瘤中的各种致病信号传导事件。
ACK1激酶在多种癌症的发生和耐药性中发挥重要作用。前列腺癌中，ACK1促进AR核转位及转录激活，增强去势抵抗性，并抑制AR抑制性长链非编码RNA（NXTAR），为CRPC治疗提供新思路。乳腺癌中，ACK1促进细胞周期基因转录，导致CDK4/6抑制剂耐药，在TNBC中敲除ACK1可抑制肿瘤生长。肺癌中，ACK1通过STAT3、AKT和MAPK信号促进肿瘤进展和耐药。结直肠癌与胃癌中，ACK1受TNF-α激活，促进AKT信号并调控上皮-间充质转化。血液恶性肿瘤中，ACK1通过SHP2磷酸化调节MAPK信号，与CSF3R突变相关。ACK1在肝癌、骨肉瘤及胶质瘤中亦具促癌作用。
ACK1在多种癌症中过表达或基因扩增，包括前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、胶质瘤、卵巢癌、胰腺癌和结直肠癌等。
在免疫调节方面，ACK1抑制T细胞活化。ACK1通过磷酸化CSK结合蛋白（CBP/PAG）及CSK（pY18-CSK），增强CSK活性，进而限制T细胞活化。CRPC患者在接受免疫检查点抑制剂（ICB）治疗后，ACK1/pY18-CSK信号通路被重新激活，导致ICB耐药。ACK1的基因敲除或抑制剂治疗可克服ICB耐受，提示ACK1抑制剂可与ICB联合用于治疗耐药性实体瘤。
(R)-9b：前列腺癌治疗新星的研发之路与潜力探索
(R)-9b 正由 TechnoGenesys 紧锣密鼓地进行商业化开发。其研发历程可追溯至 2017 年，莫菲特癌症中心的研究人员在《cancer cell》发表的论文中，首次向世人报道了 (R)-9b。当时的研究揭示了一个关键机制：酪氨酸激酶 ACK1（TNK2）能够通过磷酸化 AR 启动子上游的组蛋白 H4 酪氨酸 88（pY88-H4），促使 WDR5/MLL2 复合体与之结合，引发 H3K4 三甲基化修饰。这一系列反应最终增强了 AR 及其剪切变体 AR-V7 的转录，直接导致前列腺癌向去势抵抗性（CRPC）状态发展，并维持其恶性特征。而 ACK1 抑制剂（R）-9bMS 则如同“刹车”一般，可逆转 pY88-H4 修饰，让 CRPC 细胞重新对雄激素治疗敏感，同时降低 AR/AR-V7 水平，有效抑制肿瘤生长。这一发现明确了 ACK1 介导的表观遗传回路在 CRPC 发展中的核心作用，为后续治疗指明了新方向。
2022年6月，莫菲特癌症中心研究人员再次在《science translational medicine》发表重磅研究，聚焦去势抵抗性前列腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺耐药的关键机制。原来，AR 在锌指 DNA 结合结构域的赖氨酸 609（K609）发生乙酰化（acK609-AR），这使得 AR 即便面对恩杂鲁胺的抑制，仍能进入细胞核并激活特定转录程序，实现“逃逸”。深入探究发现，ACK1（TNK2）激酶介导的 AR Y267 磷酸化是 AR K609 乙酰化的必要前提，二者形成正反馈回路，不断推高 AR 和 ACK1 的表达水平，加速 CRPC 进展和耐药性发展。令人欣喜的是，ACK1 小分子抑制剂（R）-9b 能够精准阻断 AR Y267 磷酸化，进而抑制 K609 乙酰化，显著遏制恩杂鲁胺耐药 CRPC 肿瘤的生长，为 CRPC 患者带来新希望。
2022年12月，研究人员在《nature communication》又有新突破。他们发现 ACK1 通过磷酸化 C-terminal Src 激酶（CSK）的酪氨酸 18（pY18）增强 CSK 功能，抑制 T 细胞激活，致使实体瘤对免疫检查点阻断（ICB）治疗产生耐受。Tnk2 基因缺失小鼠呈现出 CSK Y18 磷酸化减少，CD8 + 和 CD4+ T 细胞自发激活的现象，ICB 耐药肿瘤生长得到抑制。在接受 ICB 治疗的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，ACK1/pY18-CSK 信号通路被重新激活，进一步证实该通路在 ICB 耐受中的关键作用。值得一提的是，ACK1 小分子抑制剂（R）-9b 对 ICB 耐药肿瘤同样具有抑制效果，这一发现为克服 ICB 耐药性开辟了新路径，有望拓展 ICB 疗法的应用边界。
来到当下，TechnoGenesys 于 2025 年 3 月正式启动 (R)-9b 的 1 期临床试验。此次试验旨在评估 (R)-9bMS 对转移性去势抵抗性前列腺癌患者的安全性和耐受性，计划招募 30 名患者，患者需每日口服两次 (R)-9b，最长持续 6 个月，试验预计于明年 3 月公布数据，届时 (R)-9b 的临床潜力将进一步明晰。
前列腺癌在全球男性癌症中占据显著地位，是全球男性中第二大常见癌症。2022 年，全球范围内约有 146 万例新诊断病例，这一庞大数字凸显了该疾病对男性健康的严重威胁。在前列腺癌的病程发展中，去势抵抗性前列腺癌（CRPC）是一个极为棘手的阶段。10 - 20% 接受雄激素剥夺疗法（ADT）的前列腺癌患者，通常会在 2 - 3 年内疾病复发，进展为 CRPC。这不仅极大地增加了治疗难度，也严重影响了患者的预后。
从市场规模来看，根据 grand view research 的测算，2024 年全球 CRPC 市场规模达到 129 亿美元，并且预计在未来 5 年将以 8.7% 的复合年增长率（CAGR）持续增长。这一增长趋势反映出 CRPC 治疗领域存在着巨大的市场需求，随着人口老龄化的加剧以及前列腺癌发病率的上升，对更有效的 CRPC 治疗手段的需求愈发迫切。
当前，CRPC 的治疗方式呈现多样化格局。化疗作为一线疗法，多西他赛是常用药物，使用多西他赛后患者的中位总生存期（mOS）为 19.2 个月。然而，化疗往往伴随着诸多副作用，对患者生活质量影响较大。雄激素受体（AR）靶向疗法常作为二线疗法，以恩杂鲁胺为例，在治疗使用多西他赛后进展的患者时，mOS 为 18.4 个月。但令人遗憾的是，几乎所有患者最终都会对恩杂鲁胺产生耐药性，使得治疗效果大打折扣。在其他靶向疗法中，PARP 单药作为 AR 进展后的单药三线疗法，奥拉帕尼的 mOS 为 18.5 个月；当与 AR 疗法联合作为一线疗法时，阿比特龙联合奥拉帕尼的 mOS 可达 42.1 个月。这些数据表明，现有治疗手段虽在一定程度上延长了患者生命，但仍存在诸多局限性，急需新的治疗药物来突破困境。(R)-9b 作为一种极具潜力的新型治疗药物，要在竞争激烈的 CRPC 治疗市场中脱颖而出，需要在临床试验中展现出比现有药物更优异的疗效。
目前，针对 ACK1 靶点的特异性抑制剂主要有两款，分别是 TechnoGenesys 公司研发的 (R)-9b 以及四川大学研发的 21-a。其中，(R)-9b 在该领域处于领先地位，市场竞争态势相对缓和。
CD83：白血病潜力靶点
CD83是一种免疫球蛋白超家族成员，主要表达于成熟的树突状细胞（DCs）、激活的B细胞和T细胞等免疫细胞表面。它有两种形式：膜结合型（mCD83）和可溶型（sCD83），其中mCD83是成熟DCs的标志物。CD83在免疫应答中发挥重要作用，不仅作为共刺激分子促进T细胞和B细胞的活化，还参与调节炎症反应和维持免疫耐受。此外，sCD83在一些疾病模型中显示出治疗潜力，如在类风湿关节炎和炎症性肠病模型中，sCD83可通过调节细胞因子水平和诱导调节性T细胞来减轻炎症。
基于 GEPIA 数据，CD83 在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBC）中呈现出较高的特异性表达。此外，在近些年的研究里，CD83 在急性髓系白血病（AML）以及乳腺癌（BC）中同样具有特异性表达。
CD83 CAR-T 疗法：急性髓系白血病治疗的新希望
在癌症治疗领域，CAR-T 细胞疗法正逐渐崭露头角，成为攻克癌症的有力武器。其中，针对 CD83 靶点的 CAR-T 疗法近年来备受关注，特别是在急性髓系白血病（AML）的治疗研究上取得了令人瞩目的进展。
罗斯威尔帕克癌症研究所作为该领域的先锋，已经将自体抗 CD83 CAR-T 推进至 1 期临床试验阶段，用于治疗复发或难治性急性髓系白血病。此次临床试验计划招募 26 名患者，旨在评估该疗法的安全性和初步疗效。这一举措为那些传统治疗手段无效的 AML 患者带来了新的希望。
今年2月，罗斯威尔帕克癌症研究所还发表了关于 CD83 CAR-T 治疗乳腺癌的临床前研究成果。研究显示，CD83 CAR-T 细胞在输注后第1周，成功根除了 NSG 小鼠体内的 LM2 肿瘤。与仅接受 UT（未处理）或仅植入 LM2 肿瘤的小鼠相比，接受 CD83 CAR-T 治疗的小鼠，其 LM2 BLI 辐射度显著降低。这一临床前研究结果，不仅展示了 CD83 CAR-T 在乳腺癌治疗方面的潜力，也为其在其他癌症类型中的应用研究提供了有力的理论支持。
急性髓系白血病是一种严重的血液系统恶性肿瘤。据统计，2021 年全球急性髓系白血病新发病例约为 14 万，其复发率高达 35%-85%。复发难治性 AML 具有高度的异质性，患者预后极差，5 年生存率仅约 10％。当前，临床指南推荐的治疗药物主要包括 FLT3 抑制剂、IDH 抑制剂和 BCL-2 抑制剂等，但这些药物仍无法满足所有患者的治疗需求，开发更有效的治疗手段迫在眉睫。
截图来源：白血病药物——市场研究专题报告
从市场前景来看，急性髓系白血病治疗市场呈现出良好的增长态势。2024 年，全球急性髓系白血病治疗市场规模估计达到 34.7 亿美元，预计在 2025 年至 2030 年期间，将以 10.6% 的复合年增长率持续增长。这一增长趋势，一方面反映了 AML 患者群体对有效治疗方案的巨大需求，另一方面也为相关治疗技术和药物的研发提供了强大的市场驱动力。
在竞争格局方面，CD83 靶点的布局目前相对较少，且参与者以非营利性组织为主，其中包括重庆大坪医院和墨菲特研究中心等。在这场角逐中，罗斯威尔帕克癌症研究所凭借其领先的临床试验进度，在 CD83 CAR-T 治疗领域占据了优势地位。随着研究的深入和临床试验的推进，CD83 CAR-T 疗法有望打破现有的 AML 治疗格局，为患者带来更为有效的治疗选择。
结语
在新药研发的征程中，3 月首次进入临床阶段的 ACK1 和 CD83 靶点备受瞩目。ACK1 在多种癌症中发挥着关键作用，其抑制剂（R）-9b 从基础研究迈向 1 期临床试验，若疗效理想，有望变革癌症治疗，打破去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的困境。而 CD83 作为免疫调节的关键靶点，罗斯威尔帕克癌症研究所已将其 CAR-T 疗法推进至 1 期临床试验，若成功，将改写急性髓系白血病（AML）的治疗版图。这两个靶点承载着患者的希望，有望引领医药创新，推动行业迈向新的高度。
对于后来者而言，存在以下核心机会点：ACK1 的优势在于机制深度与联合价值，CD83 的优势在于靶点的新颖性与临床急需性。药企可基于自身管线优势，选择快速临床转化（如 CD83 CAR-T）或长线多维开发（如 ACK1 跨癌种 + 联合疗法），抢占细分领域的制高点。
参考来源：
1. ACK1/TNK2 kinase: molecular mechanisms and emerging cancer therapeutics
2. ACK1/TNK2 Regulates Histone H4 Tyr88-phosphorylation and AR Gene Expression in Castration-Resistant Prostate Cancer
3. Inhibiting ACK1-mediated phosphorylation of C-terminal Src kinase counteracts prostate cancer immune checkpoint blockade resistance
4. grand view research
5. GEPIA
6. CD83 Expression By Human Breast Cancer Mediates Effective Killing By CAR T
7. 摩熵咨询报告《白血病药物——市场研究专题报告》
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