前面文章讲过“API粒径在口服固体制剂中的重要性”，重点从API粒径对制剂含量均匀度、溶出曲线、工艺选择和工艺影响四个方面做了介绍（《理清API小试研究阶段的分析工作决策树》）。那么我们知道了粒径很重要，但实际工艺过程中怎么控制粒径呢，今天这篇文章就带大家一起了解一下API粒径的控制策略。
总的来说，我们可以从两个方面来控制，一是合成端控制API的析出或叫结晶工艺，二是API成品出来后，制剂端控制粉碎或整粒工艺。下面就这两方面分别介绍：
1. 控制析出或结晶工艺
对于绝大多数原料药，最后一步过程均是结晶工艺（从溶液中析出）。结晶一是可以分离、纯化原料药，二是保证从一般区过度到洁净区，使最终产品符合GMP要求。因为合成端最后一步结晶工艺后得到的即是终产品原料（暂不考虑过滤和干燥），因此该步骤直接影响着API的固态形式（晶型、晶习等）及物理化学特性（粒度、密度、流动性等），所以结晶过程往往是API粒径的决定步骤。因此，想要控制原料药的粒径，最根本的策略是需要控制结晶工艺。
结晶需要建立过饱和度，依据产生过饱和度方法的不同，结晶方法可分为冷却结晶法、蒸发结晶法、反溶剂结晶法、盐析结晶法和反应结晶法。不同的方法可以产生不同的晶体（晶型和晶习），下面就简要介绍一下各具体的工艺过程（工艺参数）对原料药粒径的影响。
过饱和度：过饱和度是推动晶体产生的原动力，一般来讲，对于绝大多数结晶工艺，过饱和度越大，产生的API晶体粒径越小。这是因为过饱和度越大，产生晶核的数量会越多（即成核率越大），整体晶体的粒径就会减少【1】。
超声、搅拌：对析晶体系施加外力，如超声，搅拌（或流动）通常会使晶体粒径减小，外力强度越大，此趋势会越明显，因为其促进了晶核数量的产生，抑制晶体生长【1】。
降温速率：本质是通过过饱和度影响，即降温越快，过饱和度越大，粒径越小，反之亦然。以针状结晶为例，降温越快，降温幅度越大，得到的结晶越细长（长宽比越大），降温速率变慢，得到的结晶长宽比会降低。
溶剂类型：不同的溶剂类型会结晶形成不同的晶习和粒径，一是因为不同溶剂会形成不同的过饱和度，二是因为不同溶剂会影响晶体的生长方向，尤其是当其为可以形成较多氢键的溶剂时，会显著影响晶体的生长方向。如图1在乙醇（溶剂）与水（反溶剂）体系中会形成针状结晶，而在如图2的乙酸乙酯（溶剂）与正己烷（反溶剂）中形成棱镜状结晶，且前者粒径比后者会小（如图3）
加入反溶剂的速度：与降温速率类似，本质是影响过饱和度进而影响晶体的粒径，如图1~图3表明反溶剂加入速率越快，粒径会越小。但是也有反例，如图3中甲苯与正己烷的体系，随着反溶剂正己烷的加入速率越快，粒径先增大后减小，具体原因还未找到。
图1：非那西汀在乙醇（溶剂）与水（反溶剂）中形成的晶体形态，及不同反溶剂（水）加入速度对形态的影响。【见参考文献2】
图2：非那西汀在乙酸乙酯（溶剂）与正己烷（反溶剂）中形成的晶体形态，及不同反溶剂（正己烷）加入速度对形态的影响。【见参考文献2】
图3：不同溶剂与反溶剂体系，及不同反溶剂加入速率对晶体粒径的影响【见参考文献2】
其他因素：晶种的加入类型及方式，搅拌桨的类型，杂质种类及含量等亦会对API结晶产生影响。
总之，结晶是一个复杂的过程，在不同的物理（流体力学）、化学（组分组成）环境下，结晶过程可能会改变，反映出不同的结晶行为。而且在逐级放大过程中还需要考虑放大效应的影响。因此，当后续工序（比如制剂）对API粒径要求较为严格时，合成就需要把结晶工艺研究透彻且控制严格。
2. 控制API的粉碎工艺
当API已经制备完成到达制剂人员手中时，API的粒径已经形成。那么制剂人员想要控制原料药粒径，有什么策略呢？这时就产生了第二种粒径控制策略，即原料药的粉碎。
粉碎是制药工业中常见的降低API粒径和（或）使API粒径均一化的方法，尤其对于水难溶性药物。粉碎可以看做是一种“从上至下”的过程，即大的粒径已经形成，再通过外力输入能量使大粒径API降低为小粒径。通常粉碎可以分为两大类：干法粉碎和湿法粉碎，湿法粉碎的介质为水或非水溶剂，干法粉碎的介质为空气、氮气、氩气等气体。两种粉碎的特点比较如图4所示，一般湿法粉碎粒径可以达到纳米级（如纳米晶制备通常选用该方法），干法粉碎粒径可以达到微米级。当然湿法粉碎消耗的能量较多，干法粉碎消耗能量较少。湿法产生的颗粒较光滑，干法则相对粗糙等等。
图4：干法粉碎与湿法粉碎比较【见参考文献3】
不同粉碎可以达到的粒径范围：干法和湿法粉碎中包含很多类型和原理的粉碎设备，如图5所示，他们能够达到的粉碎粒径级别也是不同。如图6所示，为不同原理的干法粉碎设备通常所能达到的粒径范围。我们可以看出，气流粉碎（Air-jet mill）和球磨机（ball mill）可以达到10μm以下，行星式球磨机（planetary ball mill）可以达到最小至1μm以下，微针（pin mill）和锤击式粉碎机（hammer mill）可以达到10-50微米。当然，具有不同性质的物料及不同起始粒径的API可以达到的粉碎粒径范围会有所不同，但通常对于绝大多数的API是符合该规律的，广大同仁可以作为参考。
图5：几种常见的粉碎设备，依次为微针（pin mill）粉碎机、锤击式粉碎机（hammer mill）、球磨机（ball mill）、气流粉碎机（Air-jet mill）、圆锥形整粒机（comill）。
图6：不同粉碎机类型可以达到的粒径级别【见参考文献3】
参考文献
1. McGinty J, Chong M W S, Manson A, et al. Effect of process conditions on particle size and shape in continuous antisolvent crystallisation of lovastatin[J]. Crystals, 2020, 10(10): 925.
2. Croker D M, Kelly D M, Horgan D E, et al. Demonstrating the influence of solvent choice and crystallization conditions on phenacetin crystal habit and particle size distribution[J]. Organic Process Research & Development, 2015, 19(12): 1826-1836.
3. Kumar R, Thakur A K, Chaudhari P, et al. Particle size reduction techniques of pharmaceutical compounds for the enhancement of their dissolution rate and bioavailability[J]. Journal of Pharmaceutical Innovation, 2021: 1-20.
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