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浅析原料药粒度分析方法开发思路(干法篇)

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药事纵横
原料药
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2个月前


干法测定:系指选用干法进样器及样品池,通常采用密闭测量法,以减少供试品吸潮,并需克服偏流效应,根据供试品分散的难易,调节分散器的气流压力,使不同大小的粒子以同样的速度均匀稳定地通过检测窗口,以得到准确测定结果[1]。

干粉末取样要求:取样是获得良好粒径测定结果的关键,所测量的少量样品必须真实反映大量产品的特征。对于原料药粒度测定来说,需要指出的是大多数测量误差往往是由于取样不准确导致的,并不是仪器本身存在问题。对于颗粒粒度范围较宽的样品而言,细颗粒往往通过大颗粒间缝隙沉积在样品底部,最佳的取样方法是使用旋转取样器,将样品颗粒从一个振动储藏箱流入,旋转样品盘中的储样器收集样品。

如果没有旋转取样器,不要简单的直接用勺子从样品容器中取样,因为这样不能解决颗粒分布的问题,而应将样品放入一个带盖的容器中,装满半瓶,将容器盖旋紧,来回转动容器保证颗粒充分混合,再使用勺子从容器的顶部取样。

以上操作均是为了取样尽可能具有代表性,此外,根据不同品种的要求,取样过程中应控制所需温度和湿度。

光学参数要求:颗粒大小和散射光强之间的关系通常用米氏理论阐述,应用米氏理论常需要引入3个光学参数,分别是分散介质的折射率,样品物质的折射率,样品物质的吸收率,干法采用的是气流分散,则无需分散介质折射率。

颗粒折射率要求:通常有三种途径获得样品颗粒的折射率:(1)查找参考文献,手册;(2)使用折射计测量;(3)使用显微镜。绝大多数原料都可以通过查找资料获得数据,折射率往往对D(10)的测定结果有一定影响,若折射率参数选择的不够准确,必要的情况下可进行考察。

颗粒吸收率要求:可以通过光学显微镜观察样品颗粒的性状,透光率和内部结构获得。吸收率通常只需要精确到10的倍数即可,例如可以为0.1或0.01,折射率最大值为1,吸收率参数往往对D(90)结果有一定影响,若选择不够准确,必要的情况下可进行考察。

残差:残差可以帮助评估参数拟合的情况,即实际测量结果与理论计算是否一致。数据拟合一般被应用作判断光学参数是否合适的依据,但最好的数据拟合并不总是意味着正确的测量结果。测量结果往往与具体生产制造过程密切相关,例如研磨的粉末通常存在细粉拖尾,乳液颗粒通常服从正态对数分布,分级处理过的材料,其分布通常不是连续的。

残差是理论光强数据与实际测量所得光强数据的最小二乘拟合差值,通常小的残差意味着测量结果准确可靠。在粒度分布正确的前提下,残差越低越好,若该测定结果并未服从正态分布,往往与样品处理方式有关,同一样品采用干法和湿法测定分布也不尽相同。

背景测定:对于干法测定来说,检测器的噪声可能导致较大的测量问题,尤其在测量较精细粉末时。背景前面的条柱反映了气流的温度波动,因为气流温度的波动,导致测定背景不稳定,存在噪声,因此能观察到样品开始测定前存在背景信号的跳动,且大多出现在靠前的检测器。

提高背景测量时间有助于减轻背景的波动,消除噪声。当所测样品颗粒多数均不大于10μm时,也可采用细粉模式滤除前面检测器的数据消除测量噪声。

样品量:通过在软件中设置遮光度过滤,保证样品测量遮光度在目标范围内,通常精细粉末为0.5%-3%:粗粉为0.5-6%,干法进样时不用担心遮光度不合理,系统会自动选择合适的遮光度测量,遮光度过高或过低,样品测量将不会开始。

干法测定案例:

某原料A,可选择干法进行粒度测定,首先选择合适的振动进样速度与进样间隙:通常选择能连续稳定进样的进样速度与间隙搭配,可进行多次测量选择平均值。

振动进样速度和进样间隙通常可以通过遮光度来反映,如系统在0.5~5%遮光度范围内自动采集数据,避免进样过快超过遮光度上限或过少达不到测定要求,应保证系统在规定时间内采集到符合遮光度要求的数据。


其次根据样品分散的难易程度,选择合适的气流压力,气流压力可进行考察,根据数据趋势选择合适的分散压力。


根据样品性质,选择关键的参数进行考察,尽量保证测定参数合理与准确,如测量时间,选择测定结果偏差较小的测定时间。


方法验证:验证方法重复性,通常重复测定6个样品,取平均值,计算RSD%,应符合要求。


中间精密度:由另一名实验员重复测定6个样品,取平均值。与重复性的6次试验结果一起计算12次结果的RSD%,应符合要求。


如何提高干法测量的数据质量

实验前检查:①检查窗玻片是否洁净;②检查气压是否正常;③检查是否需要更换空气过滤器,即压缩空气中是否存在油滴或小水滴等杂质;④进样器是否正常接地防止静电产生;⑤吸尘器的垃圾袋是否已满需要清理。

实验中观察:①样品流动是否连续平稳;②如果遮光度较高,减小进样振动进样速度或进样间隙;③增加、移除或减少滤网中的钢珠;④当所测样品小于10μm的颗粒,采用细粉分析模式。

实验后总结:①结合数据分析选择合适参数;②必要时增加耐用性考察。


参考资料:
[1]中国药典2020年版四部通则0982粒度和粒度分布测定法


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