目前，前列腺癌治疗已进入慢病化管理与雄激素剥夺疗法（ADT）+并行的时代，治疗目标由单一控瘤转向疗效、长期安全与合并症管理的协同兼顾。其中，心血管疾病（CVD）风险管理随之成为临床决策中必须前置考量的因素。随着以达罗他胺为代表的二代雄激素受体抑制剂（ARi）的问世，其在晚期前列腺癌领域展现出优异的疗效与安全特性，同时在改善/预防性管理前列腺癌患者的CVD方面也有着显著效果，现已成为晚期前列腺癌ARi的优选。
由中国人体健康科技促进会主办，拜耳医药保健有限公司支持的“聚力精进·领航前列腺癌前沿诊疗研讨会”于2026年9月12~13日在北京举办。借此契机，【肿瘤资讯】结合APEX CHINA 2026的学术内容，围绕CVD风险识别与管理这一临床难点，解析达罗他胺结构创新所奠定的安全性基础，并梳理其在合并CVD前列腺癌患者中的临床证据，以期为个体化治疗决策提供参考。
慢病化时代，前列腺癌患者的CVD风险已成为治疗决策变量
近年来，前列腺癌诊疗领域的突破性进展显著延长了患者生存期，推动疾病管理全面进入“慢病化”时代。在此背景下，治疗评价的核心逻辑已从单一的肿瘤控制，逐步转向兼顾长期生存质量与合并症管理的综合评估体系。前列腺癌患者以老年人群为主，合并症负担较重，CVD基线风险本就偏高。一项长期随访研究提示，CVD是患者重要死亡原因之一[1]。与此同时，治疗相关心血管风险同样需要纳入考量。美国研究提示[2]，与未接受ADT者相比，GnRH激动剂治疗与新发冠心病、心肌梗死及心源性猝死风险升高相关。这使CVD管理不能仅停留在基线评估，而应贯穿治疗选择与随访全程。
此外，ADT+时代进一步放大了这一问题的复杂性。联合新型ARi虽带来疗效增益，但可能伴随高血压、低钾血症和体液潴留等不良反应[3-5]，并可引起脂质代谢异常，从而提高心血管事件风险[6,7]。2024年欧洲泌尿外科学会（EAU）大会公布的荟萃分析显示[8]，与标准治疗相比，ADT+ARi会显著增加各类心血管事件风险。由此，临床决策需要在控瘤获益与心血管安全之间进行更精细的权衡，为合并CVD患者筛选更优方案，也就成为前列腺癌全程管理中亟待回答的问题。
分子设计解析，达罗他胺结构革新奠定疗效及安全性优势
在前列腺癌ADT+ARi策略的权衡中，二代ARi达罗他胺之所以受到关注，核心在于其突破性的分子结构设计从源头上回应了ARi类药物的中枢神经系统与心血管安全性挑战。尽管同属二代 ARi，达罗他胺凭借独特的分子构象与理化特性，在确保强效AR通路抑制的同时，显著降低了脱靶效应与组织蓄积风险。这种结构上的本质差异，正是其实现疗效与安全性“双优”的底层逻辑，也是其区别于同类ARi药物的关键所在。
具体而言，不同于达罗他胺的二代ARi药物，其在一代ARi的基础上仅改造了“药效团”，保留了三氟甲基结构，导致其血脑屏障透过率升高近2倍[9,10]，这一特性使其在临床治疗中的中枢神经系统不良事件（包括疲劳、头晕、跌倒、认知障碍等）发生率明显升高。其次，其他二代ARi的刚性硫代乙内酰脲环使其对AR的亲和力增加5-8倍[11,12]，但同时也增加了对γ氨基丁酸 （GABA）-A受体的脱靶抑制风险。GABA是中枢神经系统中最重要的抑制性神经递质，其功能障碍与认知受损密切相关。此类二代ARi药物脑内浓度显著高于一代ARi，脱靶抑制GABA-A受体后，可导致癫痫发作、乏力等中枢神经系统不良反应发生率升高。
相比之下，达罗他胺通过同步革新药效团与药动团，以氯原子替换氟原子，进一步降低亲脂性与血脑屏障通透性；在异丙基胺基础上引入柔性连接子，使分子柔性更强，能够通过空间变形进入AR配体结合口袋，亲和力更高；尾端引入羟基，增强极性与AR的亲和力。这一独创结构赋予达罗他胺更高的AR亲和力、更强效的抑制AR核转录能力，以及仅为其他二代ARi 1/10的血脑屏障透过率。达罗他胺的结构升级，为其疗效和安全性优势奠定了坚实基础——不仅可为低瘤患者提供充分的疾病控制，也为高瘤患者奠定强化治疗基础，同时也为需长期用药的前列腺癌患者，特别是老年群体构筑起重要的安全防线。
循证权衡，达罗他胺心血管安全优势与合并CVD人群的疗效一致性
基于上述结构基础，临床证据进一步回答达罗他胺在合并CVD患者中的疗效与心血管安全性。一项纳入包括ARCHES、PREVAIL、SPARTAN、TITAN、PEACE-1、ARAMIS、ARASENS等24项研究、22624例前列腺癌患者在内的Meta分析，评估了前列腺癌患者经ADT+ARi±多西他赛治疗与对照组相比的心脏相关不良事件的差异。结果证实[13]，达罗他胺心脏不良事件风险更低。
另一项网状Meta分析也进一步佐证了达罗他胺的治疗格局。该网状Meta分析通过雷达图直观展示了四类ARi药物的心血管不良事件风险差异，结果显示[14]，达罗他胺在各项心血管不良事件中风险比值均较低，展现出更理想的心血管安全谱。
基于达罗他胺在心血管安全性上的表现，对于其在合并CVD的晚期前列腺癌患者中的应用疗效，ARANOTE研究事后分析也显示[15]，无论患者是否患有心血管相关合并症，达罗他胺治疗影像学无进展生存期（rPFS）获益一致；合并心血管疾病的患者，无论是否使用相应伴随用药，达罗他胺治疗的rPFS获益相似。
上述证据可见，达罗他胺在多种ARi中展现出更优的心血管安全性，并在合并CVD患者中保持一致的rPFS获益，为临床决策提供了兼顾长期用药安全与疾病控制的优选依据。
综上，CVD风险管理已成为前列腺癌慢病化全程管理中的关键决策变量。达罗他胺以结构创新回应安全性挑战，以循证证据支撑其在合并CVD人群中的优选地位，体现了当前前列腺癌以“控瘤获益与心血管安全并重”的综合治疗理念。未来，临床对于CVD的风险管理一方面，需通过前瞻性头对头心血管终点研究、真实世界证据及心血管风险分层工具，完善ARi长期心血管安全性证据链，精准识别真正获益人群；另一方面，应推动多学科协作（MDT）常态化，将基线心血管评估、治疗选择、动态监测与伴随用药管理纳入临床路径和指南，实现从“药物优选”向“全程风险治理”的升级。由此，前列腺癌治疗将在延长生存的基础上，进一步迈向延长高质量生存、兼顾心血管安全的个体化全程管理。
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排版编辑：肿瘤资讯-Candy
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