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对于EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，EGFR-TKI治疗后耐药机制复杂且高度异质，后线治疗仍面临诸多挑战。随着抗体偶联药物（ADC）的发展，HER3靶向治疗为突破传统治疗瓶颈带来了新的探索方向。2026年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，Ⅲ期HERON-Lung01研究公布了瑞康芦泽妥塔单抗（SHR-A2009）对比含铂化疗用于EGFR-TKI治疗进展后EGFR突变NSCLC患者的期中分析结果，并同期刊登于《柳叶刀》，为HER3 ADC在这一治疗领域的应用提供了重要循证依据。
会议期间，【肿瘤资讯】采访了研究第一作者、本次大会口头报告讲者广东省人民医院徐崇锐教授，围绕HER3靶向ADC的作用机制、HERON-Lung01研究的临床意义、潜在获益人群及未来探索方向等话题展开深入交流，以期为临床实践提供参考。
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Q1：EGFR突变晚期NSCLC患者经EGFR-TKI治疗后，耐药机制高度异质，其中HER3介导的通路逃逸是重要的耐药环节。您如何看待HER3在EGFR-TKI耐药中的角色？本届ESMO年会上，您报告了瑞康芦泽妥塔单抗在EGFR-TKI耐药患者中的结果，能否请您从机制角度谈谈这一HER3 ADC对于EGFR-TKI耐药NSCLC可能具有怎样的治疗优势？
徐崇锐 教授 / 广东省人民医院
在EGFR-TKI耐药过程中，HER3介导的通路逃逸是重要的耐药机制。已有研究显示，EGFR突变NSCLC患者在出现EGFR-TKI耐药后，肿瘤细胞表面HER3表达显著升高1。临床前研究还观察到，三代EGFR-TKI可经IRE1α通路诱导HER3表达上调1。这意味着以HER3为靶点，有望在EGFR-TKI耐药后精准干预耐药驱动的肿瘤细胞，并覆盖多种耐药机制下的患者人群。
瑞康芦泽妥塔单抗（SHR-A2009）作为一款新型HER3 ADC，具备三个突出特点：一是快速内化，利于将高浓度细胞毒载荷高效递送至肿瘤细胞内；二是保留抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC），可协同调动免疫效应；三是搭载强效且高膜通透性的拓扑异构酶I抑制剂载荷（DAR4），高膜通透性有助于载荷扩散至邻近肿瘤细胞、产生旁观者效应，这对抗原表达存在异质性的肿瘤尤为重要。I期研究中，瑞康芦泽妥塔单抗已在经治EGFR突变NSCLC中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性，为其在耐药后治疗中的价值提供了初步验证2。
Q2：结合HERON-Lung01研究的中期结果，您认为评价一种ADC能否真正改变临床实践，除了PFS、OS和缓解率之外，还应该重点关注哪些维度？
徐崇锐 教授 / 广东省人民医院
HERON-Lung01是一项在EGFR-TKI耐药NSCLC中将HER3 ADC与含铂化疗头对头比较的III期随机对照研究，为确立EGFR-TKI耐药后的治疗新标准提供了关键证据。期中分析显示，主要终点BICR评估的PFS达到统计学显著改善：瑞康芦泽妥塔单抗组中位PFS达8.3个月，优于化疗组的5.4个月，HR 0.47（95% CI 0.36-0.60），单侧P<0.0001；研究者评估结果高度一致（HR 0.46，95% CI 0.36-0.60）3。此外，瑞康芦泽妥塔单抗组ORR达到60.0%，远高于化疗组的34.3%；中位缓解持续时间为8.5个月，优于化疗组的4.4个月3。OS虽数据尚不成熟，但已呈现早期获益趋势（HR 0.70，95% CI 0.43-1.14），而且这一趋势是在化疗组患者进展后允许交叉至瑞康芦泽妥塔单抗组的情况下取得的3。
除PFS、OS和缓解率之外，评价一种ADC能否真正改变临床实践，还应重点关注以下维度：第一，缓解的深度与持久性，缓解持续时间直接关系到患者后续治疗空间与生存质量的维持；第二，安全性与耐受性的可管理性，尤其需关注延迟性、累积性毒性——本研究中TRAE导致的停药率仅1.2%，ILD发生率为2.4%（3级及以上发生率仅0.4%），3级及以上血液学毒性相对较低，这是ADC区别于传统化疗的重要优势3；第三，获益人群的普适性，本研究的亚组分析显示，无论EGFR突变亚型、年龄、性别、吸烟史、ECOG PS或肝转移与否，PFS获益均高度一致，提示该药物有望覆盖广泛的耐药人群3。
此外，作为临床医生，我们也十分关注药物的可及性。目前，瑞康芦泽妥塔单抗用于EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变非鳞状NSCLC的上市许可申请已获NMPA受理，期待其早日获批上市，让更多EGFR-TKI耐药患者能够及时获得治疗、从中获益。
Q3：既往HER3-DXd等HER3 ADC的研究已经提示，这类药物的疗效可能并不完全取决于HER3表达水平。对于瑞康芦泽妥塔单抗，您认为未来最值得探索的获益人群和预测性生物标志物是什么？
徐崇锐 教授 / 广东省人民医院
ADC药物结构中包含抗体。从作用机制来看，我们认为，这种抗体的靶向作用可能与治疗效果相关，因此，理论上应该存在可以用于疗效预测的生物标志物。在我们的研究中，我们也检测了HER3表达与疗效之间的相关性，对基线肿瘤标本进行了HER3表达检测。但最终发现，无论HER3是低表达还是高表达，患者均能从HER3 ADC治疗中获益，且获益没有明显差异。因此，HER3表达可能并不是预测HER3 ADC治疗疗效的生物标志物，我们可能还需要进一步寻找更合适的生物标志物。
目前，从HERON-Lung01研究的亚组分析来看，瑞康芦泽妥塔单抗在各个亚组中的PFS获益高度一致。无论是患者的临床特征、分子突变特征、既往治疗情况，还是肿瘤转移类型，都无法用于预测其疗效。这表明该药物的治疗获益具有广泛普适性。至于未来如何预测疗效，可能仍需要结合ADC药物的分子作用机制，通过转化研究探索如何识别能够从HER3 ADC治疗中获得更大获益的人群。
另一个需要关注的问题是耐药。随着治疗的不断发展，ADC药物耐药也将成为未来需要面对的问题。这可能需要我们对早期接受治疗的患者进行相关检测，探索哪些患者可能出现耐药。转化研究和分子机制研究有望进一步优化瑞康芦泽妥塔单抗在临床中的应用，这也是该药物未来发展的一个重要方向。
此外，瑞康芦泽妥塔单抗的不良反应相对较少，耐受性较好，因此，目前也正在开展其联合第三代EGFR-TKI用于一线治疗的Ⅲ期临床研究。如果这种一线联合治疗模式能够取得阳性结果，那么有望使更多患者从治疗中获益，并成为一种新的治疗标准。
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