2026年ESMO大会，胃癌治疗领域精彩纷呈，CLDN18.2 ADC成为主角。就生物学角 度而言，CLDN18.2可谓天选靶点。正常情况下，CLDN18.2蛋白紧密嵌合于胃上皮细胞 间的细胞旁间隙内，不易暴露于细胞表面，也不直接参与驱动细胞增殖或存活的信号传导通路。当细胞发生恶性转化时，上皮细胞极性丧失，CLDN18.2暴露于肿瘤细胞表面，这种差异化的表达使得靶向CLDN18.2成为一种很好的治疗策略。坦康阿妥塔单抗是一种靶向CLDN18.2的ADC，具有独特的Fc段沉默设计，可降低ADCC和CDC介导的胃肠道毒性，I期临床研究显示，坦康阿妥塔单抗单药治疗组，任何级别的呕吐发生率为25%，≥3级仅2.6%，任何级别的恶心发生率为41%，≥3级仅1.7%。
Q1：张艳桥教授您好，本次ESMO大会首次公布了III期G-HOPE-001研究的预设期中分析结果，作为该研究的重要参与者，能否请您解读一下该研究的结果？
G-HOPE-001研究结果惊艳，出乎意料。能够在晚期三线及以上胃癌患者中取得显著OS、PFS、ORR结果，不仅让我们临床医生感到惊艳，更让我们充满了希望。在胃癌靶向治疗领域，除HER2之外，最受关注的就是CLDN18.2。这是一项开放标签的III期国际多中心临床研究，坦康阿妥塔单抗也是首个在晚期胃癌领域获得阳性结果的CLDN18.2 ADC类药物。我们中心也参加了这项临床研究，所以也非常关注。尽管入组数量不是特别的多，但也确实看到了以下几个特点。
首先，在入组过程中，我们看到最大的特点就是不良反应。因为在靶向CLDN18.2的这类药物上，无论是临床研究，还是临床应用，我们都有经验，就是消化道不良反应非常大。特别是大家都比较熟悉的，已经上市的佐妥昔单抗，尤其关注没有胃切除的病人，担心他的胃肠道不良反应。但是在这项研究的入组过程中，我们发现它的消化道不良反应确实比较轻。这次数据报阳的同时，也报了它的安全性。
关于报阳（PFS和OS同为主要研究终点）这块，想跟大家分享。在三线及以上的晚期胃癌病人中，中位OS能够达到10.2个月，这个数据在过去是很难见到的。此外，相比对照组，就是研究者选择的化疗药物，像紫杉醇、伊立替康等等，坦康阿妥塔单抗组的中位PFS达到了7.1个月，相比对照组的3.1个月，延长了4个月，差不多翻番了，在过去的胃癌后线治疗的临床研究中，是很少看到的。所以我们说双终点设计，报了双阳的结果，中位OS是10.2个月对比6.9个月，中位PFS是7.1个月对比3.1个月。
大家也看到，对照组的中位OS也有6.9个月，也是蛮长的。众所周知，靶向CLDN18.2的药物，包括单抗、ADC等等，有很多临床研究在做，也有药物已经上市，所以对照组有很多病人在后续治疗中也用到了靶向CLDN18.2的药物。所以和过去比，晚期胃癌的后线治疗，生存期还是比较长的。当然，这项研究确实非常惊艳，它的PFS和OS真的是超出了我们的想象，PFS的HR达到了0.45，OS的HR也达到了0.57。
还有另外一个，虽然不是主要研究终点，就是它的有效率（ORR），达到了37.4%，远远超过了对照组的7.7%（两组相差约5倍），也是让我非常非常震惊的。因为到三线四线以后，有效率真的是比较低了。
大家还要知道，这个试验要求纳入CLDN18.2表达阳性的病人，定义为75%的肿瘤细胞膜2+的染色，并不是每一个晚期胃癌后线的病人，都可能获得这样的一个研究成果，或者是将来在临床上可以使用到这样的一个药物。因为CLDN18.2这样的药物，它对CLDN18.2的表达是有要求的。
当然我还是确实想跟大家再次强调分享这个不良反应。因为我们最担心的就是CLDN18.2的恶心和呕吐，也包括腹泻这样的不良反应。这个研究的恶心和呕吐的发生比例，尤其是≥3级的比例是非常低的，也都是比较好处理的。像1级和2级的这种恶心和呕吐，和化疗相比，差别并不是十分的大。所以我想这次ESMO过后，大家应该更多地去谈CLDN18.2的未来。就像当年我们去谈HER2，我们知道它会延长生存期，后来这几年，HER2阳性的病人又有了未来。当然我们使用CLDN18.2这种药物的话，要求HER2是阴性的。所以说我特别愿意跟大家能在这最早的时间，第一时间和大家去分享这个研究结果。
Q2：G-HOPE-001研究已经证实坦康阿妥塔单抗（IBI343/TAK921）在胃癌后线治疗中确切的价值，展望未来，您认为未来的探索方向有哪些？
常规情况下，我们所有的药物从后线一定是逐步向前的，比如说现在在三线，走向二线，走向一线，走向围手术期，包括新辅助或者转化治疗，这是我们常规的所有新药的路径。我相信CLDN18.2 ADC也一定会向前走的，因为现在在胃癌领域特别大的需求，其实是围手术期。我们如何能够让那些边界不可切除的病人，有一个创造手术机会的可能。再比如说晚期病人，能不能在这个CLDN18.2的基础上去做加法，让疗效更好。因为坦康阿妥塔单抗这个药物的特点就是不良反应比较低，让我们做加法更成为了可能。
所以我想未来，CLDN18.2的ADC未来最重要的方向可能就是做加法。比如说我们去加免疫，比如说再去加化疗，甚至将来有一些病人是不是可以做一些围手术期的联合放疗的方案，都是可行的。无论是哪一种，我相信一定会往前走。因为现在靶向CLDN18.2的药物，无论从单抗，还是ADC，包括CAR-T的探索，已经是比较多了，但大多数还是在后线为主。我觉得我最期待的是，这个药物将来能走到一线，走到围手术期去做加法，能够更高地提高有效率，让患者生存得更长，这可能是我们最大的期望。当然我们也特别希望它的安全性更好一点，我觉得这个药物真的是有机会将来做联合治疗的。
专家介绍
二级教授博士生导师
黑龙江省消化道肿瘤诊疗中心主任
黑龙江省结直肠癌临床医学研究中心主任
黑龙江省肿瘤免疫学重点实验室主任
国务院特殊津贴专家
国家卫健委有突出贡献中青年专家
中国医师奖获得者
首届龙江名医，龙江工匠
中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌专家委员会候任主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)临床研究专家委员会副主任委员
中国抗癌协会 肿瘤大数据与真实世界研究委员会首任主任委员
中国抗癌协会 肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员
专业方向为消化道肿瘤的精准诊疗和转化研究。先后主持国家自然科学基金 6 项（含区域重点 1 项），国家科技重大专项子课题 1 项。获省政府科技进步一等奖 1 项，二等奖 2 项，中国抗癌协会科技二等奖 1 项。发表SCI论文 100 余篇，代表性研究发表于 Cancer Cell，Cancer Res，Clin Cancer Res，Adv Mater等杂志。授权国家发明专利 2 项
审批编号：ZC202610300003
Lin Shen, et al. Nat Med. 2025 Sep;31(9):3028-3036.
Zhou, S. et al. Cancer Res. 84, LB057 (2024).
以上内容仅供医学专业人士参考使用。
排版编辑：肿瘤资讯-CTY
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