新闻事件
本周三FDA公开了内部专家对渤健/卫材粉状蛋白抗体aducanumab的上市申请给出非常积极的评价，说临床数据非常有说服力、并否认脑水肿副作用起到揭盲作用。但其中一个统计学家提出不同意见，认为即使高剂量组也证据不够完善。今天在外部专家组讨论会上FDA神经药物负责人的讲话有点站台过度嫌疑，令专家质疑其动机。最后专家组以8票反对、1票赞成、2票不确定否认adu的Emerge试验证明这个药物在中轻度AD患者的疗效，7：0：4否认一期临床103试验的数据。另外几个问题也是负面回答，如10：1质疑把Emerge作为主要证据的合理性。
药源解析
这个申请主要根据三个试验的结果，其中三期临床Emerge作为主要数据、一期临床103试验作为辅助、另一个失败的三期Engage作为累赘。Adu是诸多粉状蛋白通路抑制剂之一，2015年因为103试验显示一定疗效令渤健几个月内市值增长370亿美元。受此试验结果激励，渤健开始了两个设计几乎一模一样的三期临床，2019年因为中期分析显示无效而双双终止。但因为这两个试验中间做过两次改动，一次是2016年7月允许高剂量组重新使用10毫克剂量（因为脑水肿风险一度终止使用高剂量），二是2017年3月允许APOE4变异携带者使用高剂量。所以这些患者在19年的中期分析时用药时间较短，数据没有包括在内。
到了去年10月把这些患者数据汇总分析显示Emerge试验10毫克组显著改善CDR-SB分指，达到试验一级终点。这个剂量也显著改善二级终点之一的Adas-Cog分值，但错过另外两个二级终点，低剂量组错过所有试验终点。Engage高低剂量则错过所有试验终点。本周FDA的专家认为去除少数几个快速进展的患者，Engage也达到一级终点、与Emerge结果一致。但反过来看也可以说如果不是Emerge的安慰剂组在最后一个时间点表现比Engage略差，也是一个失败的三期。这两个三期的设计几乎一样、前半段结果也几乎一样，只是后半程的安慰剂组表现不同才有了Megamind与Metra Man的区别。
但如果可以挑自己喜欢的数据点，那么你说它延年益寿也是可以做到的。把两个一模一样的三期分开，把其中一个作为主要证据、另一个视而不见也引起专家质疑。有人问你事先指定把Emerge作为主要证据了吗？如果没有就有先开枪后画靶之嫌。103试验根本不是疗效试验，作为辅助证据更勉强。事先设定的中期分析显示无效，改变试验条件后又在事后自选时间点重新分析也会引入误差。失败的Engage也显示adu显著降低粉状蛋白但无效也挑战这个机理的可靠性。另外过去10年制药界已经失败十几个从不同角度降低粉状蛋白药物的三期临床，Emerge是唯一成功案例，这也要求我们更谨慎对待这个试验结果。今天专家组投票的不确定选项也是奇怪。啥叫不确定？药物都是无效推断，证明疗效不是随机事件（推翻零假设）的负担在厂家身上。不确定就是无效。
权威评价新药与发现新药同样重要，失去金标准假药比DEL库里的化合物还多。几年前FDA已经在DMD药物Exondys 51的审批严重失职，今年新冠药物审批虽然有历史原因但实在令人不敢恭维。和新冠、DMD一样AD也是患者急需新药的疾病领域，但是FDA的责任是选拔新药、而不是画大饼。FDA放任自流也令制药业本身受损，你花几十亿开发的新药可能要和地下室勾兑的神药竞争。当然现在支付部门逐渐承担起裁判的角色，上市药物如果没有足够证据也不一定会得到支付部门认同。但是纳税人雇佣FDA不是为了考验保险公司业务能力的。权威建立需要几十年的努力但失去只需片刻、重建可能需要几倍努力，你只有几次机会玩“狼来了”的游戏。
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