FDA于2021年批准阿杜那单抗的上市打破了近二十年阿尔茨海默病（AD）无新药的沉寂，尽管其争议不断。两年后，卫材仑卡奈单抗获批上市，这是一款近年来首次完全批准的药物，它是第一个从加速批准转换为传统批准用于治疗AD淀粉样蛋白β的定向抗体。（相关阅读：卫材：Leqembi在日本获批用于治疗阿尔茨海默病）

图1：仑卡奈单抗主要和关键次要终点数据（三期）

本年NMPA通过优先审评审批程序批准仑卡奈单抗注射液（商品名：乐意保/Leqembi）上市，一系列进展使得AD赛道重燃。

图2：来源药监局

全球约5,500万名AD患者，其中中国的AD患者人数已超过1,300万，预计患病率将呈现增加趋势。在 2020 年和 2021 年，当 COVID-19 进入十大死因行列时，AD超过已经COVID-19成为美国第七大死因。

近日，AD治疗管线综述更新（Alzheimer's disease drug development pipeline: 2024）：

*截止2024年1月1日，有164项AD临床试验评估了127种潜在治疗药物，其中包括在3期测试了32种药物（共计48项试验）；90项试验评估了81种处于2期的药物；以及26项一期试验，共计测试了25种潜在药物。

*目前正在进行的试验共需要 51,398 名参与者，包括 36,998 名处于临床第 3 阶段；第二阶段为13,138人；第一阶段1,262 名。

*潜在的阿尔茨海默病疗法从非临床研究进展到 FDA 审查的总开发时间约为 13 年。

图3：治疗阿尔茨海默病的临床试验中的药物。绿色区域的药剂是生物制剂；紫色区域的药剂是改善疾病的小分子; 橙色区域的药剂是针对认知增强的症状药剂; 图中蓝色部分的药剂是针对行为和神经精神症状

下面细数一下药物以及靶点：

AD药物开发管线中的大多数药物（96 种）是疾病调节剂(disease-modifying therapies，DMT)，占临床试验药物的 76%。12%的管线（15种）以认知增强为治疗目的，13% (16种)的药物被提议用于神经精神症状的治疗。在96种DMT中，53种（55%）是小分子药物，43种（45%）是生物制剂。临床第 3 阶段的占 66%（21 种药物）；第 2 阶段的占 78%（63 种药物）；第一阶段的占 84%（21 种药物）。

AD病理存在几种不同的的假说，开发管线中的药物针对广泛的靶点（最常见的靶向过程包括神经递质受体、炎症、淀粉样蛋白和突触可塑性）。28种药物（占在研药物的22%）靶向神经递质受体；25 种药物（20%）靶向神经炎症；23 种疗法（18%）靶向淀粉样蛋白 β 蛋白（Aβ）；15 种药物（12%）涉及突触可塑性/神经保护；11 种药物（9%）靶向 tau 相关过程；8种药物（6%）涉及新陈代谢和生物能量学；5种（4%）药物靶向ApoE、脂质和脂蛋白受体；4 种药物（3%）分别涉及蛋白稳态/蛋白质病变以及生长因子和激素；3 种疗法（2%）针对氧化应激、神经发生和昼夜节律紊乱；2种药物（2%）靶向脉管系统因子；而肠脑轴和表观遗传调节因子的都有1种药物（1%）在研究中。

图4：阿尔茨海默病药物开发管道每个阶段的药物进行分类

在52项试验中（占当前试验的32%），有39种（占当前药物的31%）重新利用的药物正在开发中。在重新利用的药物中，15%（6种药物）是DMT生物制剂，54%（21种药物）是DMT小分子药物，15%（6种药物）靶向认知增强，15%（6种药物）正在评估用于治疗神经精神症状。

我们着重看下3期进展情况：

*药物研究方面：有48项3期试验评估了32种药物。3期药物（21种）中有66%是DMT，包括9种生物制剂（43%的DMT）和12种小分子（57%）。有4种（占 3 期药物的 12%）认知增强剂和7种（占 3 期药物的 22%）处于 3 期神经精神药物。

*靶点研究方面：第 3 阶段的药剂包括 11 种（34%）针对递质；7 种（22%）靶向淀粉样蛋白相关过程；4 项（12%）涉及突触可塑性/神经保护；2 项（6%）分别针对代谢和生物能量靶点、炎症和蛋白稳态/蛋白病；针对 tau、神经发生、生长因子和激素以及昼夜节律相关过程的药物各 1 项（3%）。在3期试验中，药物总共涉及10个生物过程类别。

图5：3期阿尔茨海默病临床试验中药物的作用机制

平均而言，生物制剂的DMT 3期试验（不包括预防试验）需要3.5年，小分子需要2.2年才能招募到所需数量的患者。认知增强剂的招募平均需要 3.4 年，神经精神症状的试验平均需要 3.7 年。治疗持续时间因治疗类别而异，生物制剂的 3 期预防试验的平均治疗期为 3.8 年。非预防性生物制剂的 3 期试验平均治疗期为 1.5 年;小分子的非预防性 3 期试验的平均周期为 1 年。平均而言，认知增强剂治疗暴露期和神经精神药物治疗期分别为4.5个月和4.8个月。

DMT生物制剂的三个药物开发阶段的平均持续时间为12.7年，DMT小分子药物为9.7年，认知增强剂为10年，神经精神症状药物为11.1年。

表1：试验的研究持续时间表（治疗加招募）

十年一剑，而药物研究的困难胜于铸剑。

与 2023 年的产品线相比，2024 年阿尔茨海默病药物开发管道收缩。2024年试验数量减少（164 vs.187 项）、药物减少（127 项vs. 141 项）、新化学实体减少（88 项vs.101 项）和类似数量的再利用药物（39 项vs. 40 项）。

图6：近两年产品线

AD研究在不断试错中前行。

子弹击发之前需要明确的靶点，而研发需要有清晰指南来指引。FDA于时隔6年于本年3月再次对AD研发指南进行修订，增加对生物标志物以及替代终点的支持：“根据生物标志物来挑选早期 AD 患者来参加试验，选择早期 AD 临床试验的结果指标，并利用对 AD 特征性病理生理变化的影响支持这些人群的批准”。放宽条件无疑将进一步加速AD临床试验的进展。

图7：FDA发布的AD研发指南

NIH官网披露的在AD资助上的数据显示呈现增长趋势，成为填充 AD这一无底洞的催化剂。

图8：2008至2022财年AD研究方面支持数据

目前，FDA批准上市的治疗 AD 药物非常有限，相关药物研发又一波三折。渤健于1月宣布停止静脉滴注用阿杜那单抗100mg/mL注射液的开发和上市，而FDA第二次延迟批准礼来AD新药Donanemab上市……

表2：目前FDA批准的AD药物汇总

无数药企折戟，AD无疑是最具挑战的治疗领域，随着AD药物研发领域指南的更新以及投入，对未来我们自己可能要面对的敌人敢于亮剑，即使倒下，也要成为一座山，一道岭….

AD治疗的黄金窗口期是在AD早期阶段，尤其是在轻度认知障碍期间，早期诊断和治疗则显得尤为关键。  

表3：国内AD诊断布局企业

我国人均预期寿命已经提高到了近80岁，老龄化可能会让AD出现呈现滚雪球的模式，AD病情的发展是不可逆的，这种被遗忘的死因可能还需要时间来治愈，找回丢失的记忆，让AD患者早日走出记忆的迷宫…前仆后继的医药人。

表4：国内AD治疗布局企业

附表1：临床3期药物

参考文献：

1.2023 Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimers Dement. 2023

2.Alzheimer's disease drug development pipeline: 2024

3.Alzheimer's disease drug development pipeline: 2023

4.van Dyck CH,. Lecanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2023

5.https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/early-alzheimers-disease-developing-drugs-treatment

6.https://report.nih.gov/funding/categorical-spending#/

7.https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20240109192251169.html

8.公司官网

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