2024 ESMO | 中外专家对话：深度解析DB-06研究，畅谈HER2低表达/ultralow晚期乳腺癌诊疗新实践

2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会已于当地时间9月13日-17日在西班牙巴塞罗那圆满举办，作为全球肿瘤学领域最高规模的国际学术盛会之一，此次大会披露了众多国际前沿临床科研成果和数据。在乳腺癌领域，备受关注的DESTINY-Breast06研究入选2项LBA，向国际学者和医生公布了患者报告结局（PRO）数据和HER2表达状态判读数据。近日，DESTINY-Breast06研究全文也同步发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM），为HR阳性、HER2低表达和HER2-ultralow晚期乳腺癌患者前线接受德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗提供更多循证医学证据。值此之际，医脉通特邀DESTINY-Breast06研究主要研究者意大利米兰大学Giuseppe Curigliano教授、复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授，以及复旦大学肿瘤医院杨文涛教授和汕头大学医学院附属肿瘤医院曾德教授结合中外临床研究和实践经验进行圆桌讨论，围绕DESTINY-Breast06研究最新进展进行全方位深度解读与点评，并展望在积极的国际合作交流下，HR阳性、HER2低表达和HER2-ultralow乳腺癌诊疗的未来发展。

Part 1

DESTINY-Breast06再登国际盛会，或将推动HR阳性晚期乳腺癌诊疗再革新

曾德教授

2024年ASCO年会上，Curigliano教授公布了DESTINY-Breast06研究的主要结果，为HR阳性、HER2低表达以及HER2-ultralow转移性乳腺癌患者带来新的标准治疗；刚刚胡夕春教授在本次ESMO大会上，公布了DESTINY-Breast06研究PRO数据。请Curigliano教授和胡夕春教授分享对这些研究结果的看法，以及它们对临床实践的影响？

Giuseppe Curigliano教授

DESTINY-Breast06是一项全球、随机、开放标签的前瞻性临床研究，评估了T-DXd在既往接受过1~2线内分泌治疗且未接受过晚期化疗的HR阳性、HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2-ultralow晚期乳腺癌患者中的疗效与安全性。近日，我们于NEJM上在线发表了这项研究结果，研究结果表明，与化疗相比，T-DXd可显著改善HER2低表达人群和意向治疗（ITT）人群（HER2低表达和HER2-ultralow）的中位无进展生存期（PFS），将中位PFS绝对值延长5.1个月，达到13.2个月^[1]。在HER2-ultralow人群中，T-DXd也展现出了相近的PFS获益（13.2个月 vs 8.3个月；HR=0.78，95%CI 0.50-1.21）^[1]。

图1 DESTINY-Breast06研究HER2低表达、ITT、HER2-ultralow人群PFS分析

此外，在客观缓解率（ORR）方面，T-DXd也有令人满意的表现。无论是HER2低表达人群还是ITT人群，接受T-DXd治疗患者的ORR均超过了50%，在HER2-ultralow人群中，更是达到了61.8%。从患者的中位首次至缓解时间来看，在HER2低表达和ITT人群中，T-DXd与化疗可同样快速起效；在HER2-ultralow人群中， T-DXd的中位首次至缓解时间更短，为1.9个月，优于化疗组的2.8个月。这些疗效数据说明，未来T-DXd将在HR阳性、HER2低表达或HER2-ultralow晚期乳腺癌患者的前线治疗中占据越来越重要的地位。今天胡教授还公布了DESTINT-Breast06研究关于生活质量和PRO的数据，在我看来这些数据也非常重要。

图2 DESTINY-Breast06研究ORR

胡夕春教授

首先，DESTINY-Breast06研究取得了阳性结果，无论HER2的表达状态如何，在该研究中接受T-DXd治疗患者的中位PFS均为13.2个月，超过了1年，而接受化疗的患者的中位PFS刚刚过8个月。并且在DESTINY-Breast06研究中，我们可以看到T-DXd和化疗的中位持续治疗时间分别为11.0个月和5.6个月，这也是接受T-DXd治疗患者可获得更长PFS的原因。这一重大突破，将使T-DXd在HR阳性、HER2低表达或HER2-ultralow晚期乳腺癌中的治疗线数前移，推动T-DXd成为此类乳腺癌患者晚期内分泌治疗后的标准治疗。

今年ESMO年会上，我展示了DESTINY-Breast06研究的PRO数据^[2]。PRO分析结果提示，在长时间治疗下，患者生活质量并没有下降。在ITT人群中，与化疗相比，接受T-DXd治疗患者疼痛的至恶化时间（TTD）显著延迟（22.0个月 vs 6.3个月；HR=0.51，95%CI 0.39-0.65），在身体功能（HR=0.72）、角色功能（HR=0.75）、情感功能（HR=0.71）、疲劳（HR=0.76）方面，T-DXd组的TTD也优于化疗组。

图3 ITT人群重点关注PRO指标的TTD

在此次分析中，我们发现T-DXd的胃肠道不良事件如恶心、呕吐、便秘和食欲不振的发生有所增加，因此未来在临床实践中，我们也有必要为接受T-DXd治疗的患者给予抗呕吐药等预防措施。不过我们也发现胃肠道不良事件似乎并未对患者的生活质量产生不利影响。

因此，我认为此次DESTINY-Breast06的PRO分析结果或可进一步支持T-DXd作为接受过一线或以上内分泌治疗的HR阳性、HER2低表达和HER2-ultralow晚期乳腺癌患者的标准治疗选择。

Part 2

DESTINY-Breast06研究HER2表达判读数据公布，HER2检测、判读或将迎来新标准

曾德教授

本次ESMO还公布了DESTINY-Breast06研究的HER2低表达和HER2-ultralow的判定数据，请杨文涛教授谈谈对本次更新的病理数据的看法，这是否会影响HER2的检测和判读？

杨文涛教授

首先，恭喜Curigliano教授和胡教授在NEJM上发表了DESTINY-Breast06研究结果。我认为，今年ESMO上Viale教授公布的DESTINY-Breast06研究中病理学相关数据，也为临床工作中病理医生对HER2的检测和判读提供了参考^[3]。

既往，我们只需要将HER2的表达分为HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）和HER2阴性。而现如今我们需要将HER2低表达同样纳入判读标准中，并且随着DESTINY-Breast06研究结果的公布，我们还需要精准地判读出HER2-ultralow。HER2表达的更细分类，对病理医生的临床工作带来了更大的挑战。

通过Viale教授公布的DESTINY-Breast06研究中的病理数据，我们可以看到有64%地方实验室判定为IHC 0的入组患者经中心实验室检测后，被重新判定为HER2低表达或HER2-ultralow。这也提醒我们，对于有治疗需求的HR阳性、HER2阴性患者，通过重新判读、再次活检或者更换蜡块进行重新检测，可能会发现更多HER2低表达或HER2-ultralow患者，从而使更多患者获得此类新型治疗的机会。

图4 中心实验室与地方实验室HER2判读一致性分析

因此随着各项研究的不断深入，我们也需要通过相关教育和培训，让更多病理医生了解HER2低表达和HER2-ultralow相关研究的最新进展。同时，我们也需要更深入地探索IHC检测全流程中各因素对HER2检测结果的影响，为临床提供更加精准的HER2检测报告，从而使更多乳腺癌患者从此类新型治疗中获益。

Part 3

肿瘤精准治疗时代，HR阳性晚期乳腺癌诊疗策略思考

曾德教授

根据最新的ESMO以及ABC7等国际指南/共识，HR阳性晚期乳腺癌诊治逐渐朝着精准医学的时代迈进，随着ADC药物、PAM抑制剂以及CDK4/6抑制剂再挑战等研究的不断突破，您如何考虑HR阳性晚期乳腺癌的诊疗策略？

胡夕春教授

对于HR阳性晚期乳腺癌患者来说，目前在CDK4/6抑制剂治疗之后尚无二线标准方案。不过如AKT抑制剂、PI3K抑制剂、ESR1靶向药等新型靶向药物的不断涌现，确实使HR阳性乳腺癌的精准治疗迈出了重要的一步，使更多HR阳性晚期乳腺癌患者可以接受更加精准化、个体化的治疗。

比如在临床实践中，我们会考虑为患者进行基因检测，如果存在ESR1突变，那么可以考虑给予ESR1靶向药物艾拉司群，或者Camizestrant单药或联合治疗；如果患者存在PIK3CA突变，那么可以考虑给予如阿培利司等PI3K抑制剂联合氟维司群或其它药物；对于存在PTEN变异或AKT突变的患者，我们也可以尝试使用AKT抑制剂Capivasertib联合氟维司群的方案。综上，这些靶向药物相关临床研究的成功，的确将乳腺癌的诊疗带入了精准医学时代。

Giuseppe Curigliano教授

我非常赞同胡教授的观点，目前HR阳性晚期乳腺癌的一线标准治疗方案仍是CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，二线治疗是采用了基于生物标志物的精准治疗策略。对于存在PIK3CA/AKT/PTEN变异的患者，使用AKT抑制剂Capivasertib；如果只存在PIK3CA突变，那么可选择如阿培利司等PI3K抑制剂；如果患者是BRCA突变，那么会考虑使用如奥拉帕利、他拉唑帕利等PARP抑制剂。如果患者没有任何突变，那么我们可以为这类患者选择继续使用CDK4/6抑制剂的方案，因为根据postMONARCH研究提示，此类患者接受CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的中位PFS可以达到6~7个月左右^[4]。

在ADC的使用时机方面，根据目前研究结果，我认为在≥2线内分泌治疗后可选择ADC方案。不过，那些CDK4/6抑制剂辅助治疗过程中复发的患者是否可尽早使用ADC类药物，是未来我们需要继续探索和研究的方向。

总体而言，在乳腺癌精准诊疗时代，临床医生需要与病理医生展开紧密合作，因为通过病理医生的精准检测报告，临床医生才可根据患者的疾病信息给予相应的精准方案。

胡夕春教授

因为在DESTINY-Breast06研究中，T-DXd的中位PFS为13.2个月，而postMONARCH研究中CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的中位PFS仅有6~7个月左右。我想请问Curigliano教授，对于那些CDK4/6抑制剂经治的患者，您会倾向再次采用CDK4/6抑制剂治疗，还是T-DXd治疗？

Giuseppe Curigliano教授

这是一个非常好的问题。如果患者在一线CDK4/6抑制剂治疗中获益较高，比如患者已经治疗了3年，并且只出现了如1~2个骨转移灶的寡转移，我倾向在疾病进展后继续使用CDK4/6抑制剂；但对于其他患者，特别是出现内脏转移的患者，我会更倾向选择T-DXd，因为在DESTINY-Breast06研究中，接近90%的患者都有内脏转移。

曾德教授

随着精准医学理念的不断深入，未来我们需要结合IHC、NGS等检测结果为患者选择更精准的治疗方案，接下来想请问杨文涛教授，身为病理学家，您认为未来工作将面临哪些挑战？

杨文涛教授

通过两位临床专家的介绍，我们可以发现随着精准医学研究的进步，病理医生的任务也在逐渐加重。既往我们主要是基于形态学和IHC进行病理诊断，而现在我们还需要进行如PAM通路、BRCA、ESR1等基因检测。除此之外，随着相关检测技术的进步，我们也需要进一步联合临床工作者，通过对相关生物标志物的精准检测，建立患者预后模型，为患者提供精准化、个体化的治疗。

因此，对于病理医生而言，未来我们应将形态学、IHC、NGS等各种检测技术和方法整合起来，以便为临床医生和患者提供更多信息，从而使治疗更加精准化、个体化，惠及更多患者。

曾德教授

非常感谢三位教授的分享，我们可以看到DESTINY-Breast06研究的成功的确给乳腺癌的临床实践带来了很多变革，为HR阳性、HER2低表达或HER2-ultralow晚期乳腺癌患者前线使用T-DXd提供了更多的循证医学证据，进一步推动了乳腺癌精准医学的发展。

如杨教授所说，未来不仅需要通过相关培训进一步提升病理检测的标准化，也要加强病理医生和临床医生之间的沟通和合作，以便能够通过紧密合作发现更多潜在治疗靶点和可预测ADC等新型药物疗效的生物标志物。也非常感谢Curigliano教授和胡教授对DESTINY-Breast06研究的分享和解读，这为我们未来在临床实践中使用T-DXd增添了更多信心。

总而言之，希望随着临床研究的深入探索及新型抗肿瘤药物的不断涌现，未来会有更多患者可在精准治疗后实现高质量的长期生存。

Giuseppe Curigliano教授

此外，我想借此机会感谢中国学术中心在许多新药研发、临床研究中做出的巨大贡献。现如今，中国已经成为了一个科学强国，中国的科研工作者们也在众多临床研究中发挥着关键作用，为更多患者带来新型药物和新的治疗方案，也在改善西方国家患者的预后。在此，我对中国学术中心在这些研究中付出的辛勤努力表示衷心感谢。

- Giuseppe Curigliano 教授 -

意大利米兰大学
医学博士
米兰欧洲肿瘤研究所早期药物开发部主任
米兰大学肿瘤内科正教授
欧洲肿瘤内科学会临床实践指南委员会主席
欧洲癌症科学院院士
意大利国家卫生委员会成员

- 胡夕春教授 -

复旦大学附属肿瘤医院博士研究生导师
ESMO乳腺癌Faculty Member
国际ABC 5-7 panelist
中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专家委员会副主任委员
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会荣誉主委
中国抗癌协会临床化疗专委会副主委
中国抗癌协会分子靶向专委会副主委
中国研究型医院学会乳腺专业委员会副主委
上海市医师协会肿瘤分会副会长
上海市抗癌协会常务理事
上海抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会前任主任委员
国家食品药品监督管理总局审评中心审评专家
发表论著300多篇，包括Lancet Oncol和JCO杂志等
主编《肿瘤内科方案的药物不良反应及对策》和《肿瘤科常见诊疗问题问答-胡夕春医生查房实录》等
主持十三五“重大新药创制”科技重大专项等
获上海市领军人才、中国抗癌协会科技奖二等奖、全国妇幼健康科学技术奖一等奖和上海市医学科技进步奖一等奖等

- 杨文涛教授 -

复旦大学附属肿瘤医院病理科副主任，主任医师，博士生导师
中华医学会病理学会乳腺学组组长
第五版世界卫生组织（WHO）乳腺肿瘤分类编委
国际癌症报告合作组织（ICCR）乳腺癌病理报告模板制定专家组成员
中国医促会病理学分会副主任委员
中国妇幼保健协会病理专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国临床肿瘤学会肿瘤病理专家委员会常委
中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会委员
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
《诊断病理学杂志》副主编
《中华病理学杂志》、《Virchows Archiv》杂志、《临床与实验病理学杂志》编委

- 曾德教授 -

肿瘤学博士，副主任医师，荷兰格罗宁根大学联合培养博士合作导师，博士后导师
汕头大学医学院附属肿瘤医院内科二区副主任
汕头大学医学院附属肿瘤医院乳腺肿瘤内科副主任
汕头大学医学院肿瘤学教研室副主任
美国加州大学旧金山分校(UCSF)访问学者
澳大利亚墨尔本大学Peter MacCallum肿瘤中心访问学者
汕头大学医学院临床兼聘教师、全英班讲师，PBL认证导师
中国老年保健协会乳腺癌专业委员会常务委员
广东省癌症中心乳腺癌诊疗控制专家委员会第一届常务委员
广东省医学会乳腺病学分会委员
广东省医疗行业协会乳腺管理分会委员
广东省医学会循证医学分会委员
广东省基层医药学会乳腺癌专业委员常务委员
广东省基层医药学会中西结合乳腺病专业委员会常务委员
汕头市医学会第三届肿瘤学专业委员会委员
汕头市抗癌协会乳腺肿瘤精准治疗专业委员会主任委员
汕头市抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
汕头市青年博士联合会副会长/乳腺疾病研究中心主任
岭南名医

按专家姓名首字母顺序排列，排名不分先后

参考文献：

[1] Bardia A, Hu XC, Dent R, et al. Trastuzumab deruxtecan after endocrine therapy in metastatic breast cancer. N Engl J Med 2024 September 14.

[2] Hu XC, Curigliano G, Yonemori K, et al. Effects of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs choice of chemotherapy (TPC) on patient-reported outcomes (PROs) in hormone receptor-positive, HER2-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer (mBC): Results from DESTINY-Breast06. 2024 ESMO. LBA22.

[3] Salgado RF, Bardia A, Curigliano G, et al. Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-low and HER2-ultralow status determination in tumors of patients (pts) with hormone receptor–positive (HR+) metastatic breast cancer (mBC) in DESTINY-Breast06 (DB-06). 2024 ESMO. LBA21.

[4] Bianchini G, Hamilton E P, Graff S L, et al. Abemaciclib plus fulvestrant vs fulvestrant alone for HR+, HER2- advanced breast cancer following progression on a prior CDK4/6 inhibitor plus endocrine therapy: Primary outcome of the phase 3 postMONARCH trial. 2024 ASCO. LBA1001.