Epinephrine(肾上腺素)生物等效性指导原则草案

发布日期

2018-02-09

发文字号

信息分类

指导原则

有效地区

中国

时效性

现行有效

实施日期

颁发部门

中检院

正文内容

包含非强制性建议

肾上腺素生物等效性试验指导意见草案

本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是美国食品和药品监督管理局（FDA或办事处）目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并非强制要求FDA或公众。可以使用任何另一种方法，只要所用的方法满足适用的法规要求。如果讨论本文建议以外的其他方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。

有效成分：

肾上腺素

剂型/用药途径：

注射剂/肌肉注射、皮下注射

规格：

0.3mg/剂

0.15mg/剂

概述：

参比制剂（R）是药物-装置的组合产品¹，其中药物部分由注射液组成，而装置部分由自动注射器组成。FDA建议

FDA建议受试制剂的处方与参比制剂的处方定性（Q1）²和定量（Q2）³相同。

体外试验：

FDA建议使用含肾上腺素的受试制剂和参比制剂自动注射器进行以下体外试验。

．研究类型：

试验设计：应进行传输体积试验以确定从装置中排出的液体的体积。

等效性依据：传输体积的群体生物等效性（PBE）⁴分析。

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¹见 21 CFR 3.2(e)(1).

² Q1 (定性相同)：指受试制剂与参比制剂处方中使用的非活性成分相同。

³ Q2 (quantitative sameness) ：指供试品中使用的非活性成分的浓度与参比产品中该非活性成分浓度的偏差范围为± 5%。

⁴请参阅推荐的特殊制剂布地奈德吸入混悬剂的有关群体生物等效性分析程序的相关原则

2．研究类型：

试验设计：应进行射出时间试验以确定将一定体积的液体射出装置的时间。

等效性依据：射出时间的群体生物等效性（PBE）分析。

3．研究类型：触发力

试验设计：应进行触发力试验以确定启动装置所需的力。

等效性依据：触发力的群体生物等效性（PBE）分析。

4．研究类型：延长针长度

试验设计：

等效性依据：延长针长度的群体生物等效性（PBE）分析。

5．研究类型：注射后针完整性

试验设计：应进行注射后的针头完整性

等效性依据：T和R装置之间的定性比较：（i）以注射角度触发注射的能力，（ii）针穿透材料的能力，以及（iii）注射针后的完整性。

在某些情况下，FDA可能会要求提供信息和/或比较数据，包括但不仅限于：残留体积、注射力、爆发力以及挤出力。

附注：

FDA建议申请人对T和R产品的所有规格均进行上述体外试验。对于每种规格，至少使用三批T和R产品，每批不少于10个制剂单位。FDA建议，如果可能的话，三批主要进行稳定性研究的样品也要进行体外BE试验。三批T产品应由关键装置组件相同的三个不同批次制备。T产品应由待售的最终装置组成部分和最终药物成分配方组成。T批次的生产过程应反映商业批次生产过程。T和R产品应在相同的仪器条件下研究。应使用R产品进行方法验证，并应提供用于验证的R产品的批号。申请人应提供以上列出的每个体外生物等效性试验的所有相关标准程序和验证数据。

装置：

申请者应参考FDA发布的行业指南Comparative Analyses and Related Comparative Use Human Factors Studies for a Drug-Device Combination Product Submitted in an ANDA (2017年1月)。该指南提供了FDA对设计的仿制的含药药物装置与参比制剂比较时任何差异的识别和评估的想法。

FDA建议申请者在设计T产品时考虑R产品的以下特征：

·单次使用、单剂量、固定剂量、预充式自动注射器装置。

·R产品的外部操作原理和外部关键设计属性。

·R

FDA建议申请者在设计T

·T产品的尺寸和外形。

另外，应进行体外试验以支持所提出的T产品的功能性、准确性和耐用性⁵。

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⁵参考行业和FDA工作人员指南 “Technical Considerations for Pen, Jet, and Related Injectors Intended for Use with Drugs and Biological Products” (2013年6月) 中自动注射装置研究的相关原则

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