AmphotericinB(两性霉素B)生物等效性指导原则草案

包含非强制性建议
两性霉素B脂质体生物等效性试验指导意见草案

本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是美国食品和药品监督管理局（FDA）目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并非强制要求FDA或公众。可讨论本文建议以外的其他方法，只要所用的方法满足适用的法规要求。如果讨论本文建议以外的其他方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。

有效成分：	两性霉素B脂质体
剂型/用药途径：	注射液/注射
推荐的研究方案：	2个

受试脂质体和参比脂质体

?具有相同的药物成分

?具有等效的脂质体特征，包括脂质体组成，脂质体大小分布，片层数，表面电位或电荷，脂双层相变和体外渗漏率。

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建议以下体内和体外研究来证明生物等效性：

体内研究：

A.研究类型：体内稳态

设计：（1）平行组或（2）双向交叉

规格：50mg/瓶

给药剂量：医生根据RLD标签建议适合患者需要的合适剂量

受试者：根据RLD标签，需要两性霉素B治疗的患者为受试者。 FDA不建议采用健康受试者进行研究。

附注：

1.细胞毒性药物如两性霉素B（见21CFR§320.31）在进行生物等效性（BE）研究之前，需要提交生物研究新药申请（Bio-IND）。

2.以下患者应排除在研究之外：

?不到18岁

?孕妇或哺乳期妇女

?对常规或脂质体两性霉素B配方的任何组分有过敏反应史

?血清肌酐浓度大于正常上限（ULN）的两倍，AST或ALT值大于ULN的10倍

3.建议在体内BE研究中采用安全监测措施：

?女性妊娠试验

?肾，肝和造血功能的实验室评估

?血清电解质（特别是镁和钾）的基础水平和研究过程中水平监测

4.每位合格的患者应以固定的24小时间隔接受相同剂量的两性霉素B脂质体注射治疗。在BE研究期间用剂量调整的方式来排除患者。对于交叉研究，患者可以接受受试制剂（治疗A）或参比制剂（治疗B）5天（第1-5天），然后转用其他治疗5天（第6-10天）。两种治疗之间不需要清洗期。

5.研究期间患者应接受自己建立的两性霉素B脂质体给药方案。研究完成后，继续使用他们的两性霉素B脂质体注射剂量方案。

6.研究期间患者的联合用药应保持完全相同。

7.只要不妨碍患者的护理，研究对象每天可以给予标准的非高脂肪饮食。或者，在研究期间每天在标准（非高脂肪）早餐后两小时开始治疗。此外，避免与静脉内脂肪乳剂（如TPN）的同时治疗，因为这可能会改变两性霉素B脂质体注射液的药代动力学（PK）谱。

8. 血液采样：

对于每个期间，建议在全PK采样日之前测量两个或三个谷浓度，以确保达到稳态。在采集血液样本当天，应收集一系列血液样本以评估浓度-时间曲线。

9. PK数据统计分析：

关于PK数据的统计分析，请参考氯氮平的生物等效性建议。

10.临床报告及不良反应：

报告患者病史，身体检查报告以及所有可能的不良反应。

待测分析物（在适当的生物体液中）：血浆中游离两性霉素B（脂质体未结合）和脂质体包封的两性霉素B

生物等效性评价依据（90% CI）：游离两性霉素B和脂质体包封的两性霉素B

注意：BE研究应使用由商业规模制造生产的试验产品进行。

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体外研究：

B.研究类型：脂质体大小分布

设计：至少三批测试和参考产品的体外生物等效性研究

基于（95％CI）的等价：基于D50和SPAN的人口生物等效性（D90-D10）/ D50]，或者根据大小强度分布的累积分析得到的加权平均粒径和多分散指数。

体内试验的豁免要求：不适用。

溶出度测试方法和取样次数：该药物产品的溶出度信息可在FDA推荐的溶出度方法网站上找到，公众可在以下位置获取：http://www.accessdata.fda.gov/scripts/CDER/溶解/。对12个剂量单位进行比较溶出度测试，每个测试和参考产品的所有强度。规格将在审查缩写新药申请（ANDA）后确定。

附加信息：

药物成分相同

根据21 CFR§314.94（a）（9）（iii），注射用药物，两性霉素B脂质体注射剂，在定性（Q1）和定量（Q2）必须与RLD相同。对于缓冲液，防腐剂和抗氧化剂，只需要申请人研究和表征这些差异，并表明差异不影响药物产品的安全性/功效特征。目前，FDA对于需要研究的类型没有建议，以证明缓冲液，防腐剂和抗氧化剂的差异不会影响药物产品的安全性/功效。

脂质体赋形剂在脂质体制剂中是关键因素。ANDA申请人应采用与RLD相同类别合成路线（天然或合成）获得的脂质。关于脂质成分的化学、生产和质控信息应按照与脂质体药物产品指南草案中提出的药物物质相同的要求进行提供。 ANDA申请人应该具有类似于用于生产RLD的脂质赋形剂的规格。提供额外的比较表征（超出本指南）的脂质赋形剂，包括分子量分布等。

等效脂质体特征

推荐额外的体外表征来证明受试和参比产品在脂质体组成，脂质体形态和层状数，脂双层相变，脂质体大小分布，表面电位或电荷，以及体外泄漏率。体外脂质体表征测试应在至少三批ANDA和RLD产品上进行（至少一种ANDA批次应通过商业规模生产并用于体内BE研究）。

有关体外数据统计分析的相关信息，请参见布地奈德混悬。

AmphotericinB(两性霉素B)生物等效性指导原则草案

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