包含非强制性建议

硫酸吗啡生物等效性试验指导意见草案

本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是美国食品和药品监督管理局（FDA）目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并非强制要求FDA或公众。可使用本文建议以外的其他方法，只要所用的方法满足适用的法规要求。如果讨论本文建议以外的其他方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。

活性成分：硫酸吗啡
剂型/用药途径：缓释胶囊/口服
推荐的研究方案：6个

1．研究类型：空腹

试验设计：单次给药、双向交叉体内试验

给药剂量：100 mg

受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。

附注：应当使用纳曲酮阻断以消除阿片药物相关不良反应的风险。纳曲酮应提前给药以最大程度阻断阿片受体。通常的方法是按照下列时间点给予50 mg-100mg的纳曲酮：（硫酸吗啡）（1）给药前12小时；（2）同时给药；以及（3）最后一次给药后12小时。请咨询擅长使用阿片类药物的专家医师确定麻醉药拮抗剂的适宜使用剂量。

2．研究类型：餐后

试验设计：单次给药、双向交叉体内试验

给药剂量：100 mg

受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。

附注：参见上述附注。

3．研究类型：空腹，与苹果酱同服

试验设计：单次给药、双向交叉体内试验

给药剂量：100 mg

受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。

附注：

4．研究类型：空腹

试验设计：单次给药、双向交叉体内试验

给药剂量：200 mg

受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。

附注：参见上述附注。

5．研究类型：餐后

试验设计：单次给药、双向交叉体内试验

给药剂量：200 mg

受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。

附注：参见上述附注。

6．研究类型：空腹

试验设计：单次给药、双向交叉体内试验

给药剂量：10 mg

受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。

附注：参见上述附注。

待测分析物（在适当的生物体液中）：血浆中的吗啡和吗啡-6-葡糖苷酸

生物等效性评价依据（90% CI）：吗啡

20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg和80 mg的规格符合以下条件的可以申请豁免：（i）规格为100 mg时生物等效性试验数据符合要求（ii）20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg和80 mg和100mg的体外溶出试验数据可接受（iii）20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg和80 mg和100mg的处方比例相似。

体内试验的豁免要求：130 mg和150 mg的规格符合以下条件的可以申请豁免：（i）规格为200 mg时生物等效性试验数据符合要求（ii）130 mg, 150 mg和 200 mg的体外溶出试验数据可接受（iii）130 mg, 150 mg和200 mg的处方比例相似

溶出度试验方法和采样次数：

FDA仿制药办公室（OGD）网站公开溶出度试验方法数据库（请在上述网站查找本产品的溶出信息。请用所有规格各12个制剂单位的样品进行溶出度对比试验（受试制剂和参比制剂）。技术参数由对申报资料的审评情况确定。

除了上面的方法，对于调释制剂，试验申请需提交试验制剂和参比制剂各12个制剂单位的溶出度资料，采用美国药典装置I在100 rpm和（或）装置II在50 rpm至少三种溶出介质（缓冲液pH 分别为1.2，4.5和6.8）做出溶出曲线。在适当的情况下，可以提高搅拌速度。如果需要的话，可以加入少量的表面活性剂。纳入数据须包括早期采样时间1，2，4小时的以及后续每2小时的，直到至少有80%的药物释放出来，以保证药物不会过早从制剂中释放出来（剂量突释）。技术参数由对申报资料中相关数据的审评情况确定。

考虑到该药物在喝酒的情况下会发生剂量突释，FDA目前要求，必须对所有规格用含不同浓度乙醇的溶出介质进行附加溶出试验，方法如下:

实验条件：体积：900 mL，0.1N HCL，设备I（篮法）@100 rpm，含或不含乙醇

试验1：根据建议的方法（0.1N HCl），12个制剂单位受试制剂，每15分钟收集一次数据，共收集2小时。

试验2：用乙醇代替5%（V/V）溶出介质分析12个单位受试制剂，每15分钟收集一次数据，共收集2小时。

试验3：用乙醇代替20%（V/V）溶出介质分析12个单位受试制剂，每15分钟收集一次数据，共收集2小时。

试验4：用乙醇代替40%（V/V）溶出介质分析12个单位受试制剂，每15分钟收集一次数据，共收集2小时。

受试制剂和参比上市药物（RLD）产品必须进行相应的试验，必须提供两种规格单个剂量单位、均值、范围和%CV的数据。

硫酸吗啡生物等效性指导原则草案

硫酸吗啡生物等效性试验指导意见草案

溶出度试验方法和采样次数：

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