【行研】抗HER2靶向ADC药物未来可期

近年来，抗HER2治疗药物不断更迭，逐渐进入ADC药物时代。HER2-ADC已成为HER2表达的晚期乳腺癌、HER2阳性晚期胃癌/胃食管结合部腺癌以及HER2突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗手段之一，尤其是新型ADC药物T-DXd的出现更是为乳腺癌诊疗画上了浓墨重彩的一笔。

尽管HER2在泛瘤种治疗中还不是常规检测靶点，但HER2广泛表达于多种实体瘤，为抗HER2治疗在泛瘤种的探索提供了理论基础。

表1. 泛肿瘤中的HER2表达发生率

来源：银河证券，凯莱英整理

曲妥珠单抗是首个针对HER2靶点的治疗药物，1998年获FDA批准用于HER2+转移性乳腺癌患者。曲妥珠单抗的临床应用改变了乳腺癌的诊治模式，大大改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后，是乳腺癌靶向治疗的重要突破。

自曲妥珠单抗获批之后，更多治疗HER2阳性乳腺癌的药物也如同雨后春笋一样出现。2007年GSK小分子TKI药物拉帕替尼（Lapatinib）问世，被批准与卡培他滨联合用于肿瘤 HER2过表达的晚期乳腺癌患者，可以减缓对曲妥珠单抗耐药肿瘤的疾病进展。

2013年罗氏研发的第一个ADC恩美曲妥珠单抗（Kadcyla）上市，不仅获得了良好的治疗效果，毒性反应也较少，患者更能耐受。

随后，抗HER2明星药Enhertu也在ASCO大会上大放异彩，治疗HER2低表达乳腺癌取得显著疗效，将疾病进展或死亡风险降低50%！这一振奋人心的研究赢得热烈掌声和欢呼声，也使得ADC药物的研发热度提升。

图1. HER2作为乳腺癌治疗的生物标志物和靶点的发展史

来源：爱渡医疗

2019年起，ADC研发进入爆发阶段。HER2被认为是ADC药物研发最完美的靶点之一，目前全球已有三款HER2-ADC产品获批上市，包括恩美曲妥珠单抗（Kadcyla）、德曲妥珠单抗（Enhertu）和维迪西妥单抗（爱地希），其中Enhertu和Kadcyla在美国和中国均已上市，爱地希只在中国上市，是首款获批的国产HER2-ADC。

表2. 已获批的HER2-ADC药物

来源：太平洋证券，凯莱英整理

Kadcyla因为上市时间早，销售额稳步上升，2018年全球市场首次突破10亿美金，2022年达到22.88亿美元，2023年为22.22亿美元，比去年有所下降，主要因为生物类似药和Enhertu的参与竞争。

据Informa预测，随着新一代高效HER2-ADC-Enhertu的成功，2024-2026年，Kadcyla全年销售额将会维持在23亿美金左右。

Enhertu上市后，由于药效突出，销售额急剧上升，2021年销售额为4.26亿美元，2022年销售额高达12.6亿美元，2023全年达到26.87亿美元，斩获ADC领域的冠军宝座，与Kadcyla合计销售额几乎占据ADC市场的“半壁江山”。

爱地希作为首款获批的国产ADC药物，在临床上显示了更强的血液毒性，进而爱地希避开了Kadcyla和Enhertu开始获批的乳腺癌适应症，转战胃癌和尿路上皮癌，其2021年销售收入为0.13亿美元，2022年收入约为0.72亿美元。

HER2-ADC中国市场同样表现亮眼，随着HER2-ADC药物进入国家医保目录，后期仍将保持高增长。根据沙利文显示，预计从2022年的6亿元增长至2030年的84亿元，CAGR为39%。

图2. 已获批HER2-ADC市场情况

来源：医药学术，凯莱英整理

图3. 中国HER2-ADC市场规模（十亿元）

来源：银河证券，凯莱英整理

目前全球进入临床阶段的ADC靶点中，HER2占比超过20%，HER2-ADC成为了最火热的管线。同时其竞争格局较为激烈，据统计，全球在研管线数量超过30条。

图4. 全球在研ADC靶点分布

来源：Insight，中国银河证券，凯莱英整理

Enhertu“猛虎”在前，国产HER2-ADC必须使出浑身解数，才能抢得一席之地，或拓展差异化适应症，或进行结构优化，或开展头对头试验证明更优疗效。

例如，爱地希采用了不同于Enhertu的结构设计，赋予其高活性与安全性、更强肿瘤靶向性与杀伤力。

其次，进度最快的是科伦的Trastuzumab botidotin，上市申请已于2023年5月获NMPA受理，拟用于三线治疗HER2+乳腺癌适应症，预计2024年获批上市。

除此以外，恒瑞医药SHR-A1811、乐普生物MRG002、复星医药FS-1502、石药集团DP303C等等，均已到临床III期阶段。

这意味着，未来几年国产HER2-ADC将迎来批量上市潮，市场竞争愈发激烈。

表3. 国内HER2-ADC竞争格局

来源：药渡数据，凯莱英整理

距HER2基因首次发现已近40年，得益于HER2单克隆抗体的改进，更多新结构新机制有效载荷的开发以及偶联技术的不断优化。

与此同时，连接策略和有效载荷释放机制的多样化为生成具有更好功效和安全性的ADC提供了更多可能性。期待HER2-ADC药物的创新研发为肿瘤患者带来新的临床治疗机遇。 

1.《医药行业：ADC鏖战，引领精准化疗新时代》，太平洋证券，2023.11

2.《从ADC到XDC，靶向化疗迈入新时代》，银河证券，2023.12

3.《命中注定：新型ADC开启HER2表达泛瘤种治疗新时代》，医学界，2023.6