CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。该疗法是一种出现了很多年但近几年才被改良，并使用到临床中的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。正如所有的技术一样，CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程，正是在这一系列的演化过程中，CAR-T技术逐渐走向成熟。
这种新的治疗策略的关键之处在于识别靶细胞的被称作嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）的人工受体，而且在经过基因修饰后，病人T细胞能够表达这种CAR。在人体临床试验中，科学家们通过一种类似透析的过程提取出病人体内的一些T细胞，然后在实验室对它们进行基因修饰，将编码这种CAR的基因导入，这样这些T细胞就能够表达这种新的受体。这些经过基因修饰的T细胞在实验室进行增殖，随后将它们灌注回病人体内。这些T细胞利用它们表达的CAR受体结合到靶细胞表面上的分子，而这种结合触发一种内部信号产生，接着这种内部信号如此强效地激活这些T细胞以至于它们快速地摧毁靶细胞。
近年来，CAR-T免疫疗法除了被用来治疗急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，经改进后，也被用来治疗实体瘤、自身免疫疾病、HIV感染和心脏病等疾病，具有更广阔的应用空间。
Sci Immunol：发现一种新的免疫检查点！临床前研究表明基因CD5敲除可极大提高CAR-T细胞对包括实体瘤在内的一系列癌症的疗效在一项新的临床前研究中，来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和艾布拉姆森癌症中心的研究人员发现通过使用CRISPR-Cas9技术敲除在T细胞表面上发现的CD5蛋白的编码基因，可以大大提高CAR-T细胞疗法对包括实体瘤在内的多种癌症的疗效。相关研究结果发表在2024年7月的Science Immunology期刊上，论文标题为“CD5 deletion enhances the antitumor activity of adoptive T cell therapies”。CAR-T细胞是一种经过基因改造的T细胞，可以攻击癌细胞表面上的特定靶点。它们在一些血癌患者身上取得了显著效果。但是，它们对其他癌症的治疗效果并不理想，包括实体瘤癌症，如胰腺癌、前列腺癌和黑色素瘤。科学家们一直在寻找提高CAR-T细胞疗法有效性的技术。这项新的研究表明敲除CD5可能是一种不错的技术。这些作者发现，CD5是一种强大的免疫检查点，能抑制T细胞的有效性。他们发现在多种临床前癌症模型中，去除CD5能显著增强CAR-T细胞的抗癌活性。论文通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院血液肿瘤学助理教授Marco Ruella医学博士说，“我们在临床前模型中发现，CD5 缺失大大增强了 CAR-T 细胞对抗多种癌症的功能。我们在临床前模型中观察到的惊人效果表明CD5基因敲除可能是增强CAR-T细胞功能的一种通用策略。”论文第一作者为Ruella实验室的应届研究生Ruchi Patel博士。
Lancet：1期临床试验表明靶向CD22的CAR-T细胞有望改善大 B 细胞淋巴瘤患者的预后
靶向癌细胞表面上的一种特定蛋白的CAR-T 细胞疗法可使约半数化疗疗效不佳的大 B 细胞淋巴瘤患者的肿瘤缩小或消失。但是，如果 CAR-T细胞治疗失败，或者癌症再次复发——大约有一半的患者会出现这种情况，那么预后就会很糟糕。复发后的中位生存时间约为六个月。如今，在一项1期临床试验中，来自斯坦福大学医学院的研究人员发现，一种靶向癌细胞表面上一种不同蛋白的新型 CAR-T 细胞疗法能显著改善这些患者的预后。在参加这项临床试验的 38 人（其中的37 人在初始的 CAR-T细胞疗法治疗后复发）中，有一半以上的人的癌症出现了完全反应。在所有接受治疗的患者中，有一半以上在治疗后至少存活了两年。相关研究结果于2024年7月9日在线发表在Lancet期刊上，论文标题为“CD22-directed CAR T-cell therapy for large B-cell lymphomas progressing after CD19-directed CAR T-cell therapy: a dose-finding phase 1 study”。斯坦福大学医学院医学助理教授Matthew Frank博士说，“平均而言，参加这项临床试验的患者已接受了四种先前的治疗。这些患者没有可能的治疗选择，他们很害怕。他们中有一半人会在五到六个月内死亡。但是在这项临床试验中，我们看到了非常高的持久完全缓解率，这意味着他们的癌症变得检测不到了。”
细胞治疗新突破！Cell子刊：威斯康星大学科学家巧遇“代谢启动”法，CAR-T细胞疗效倍增！
在一项新的研究中，威斯康星大学麦迪逊分校威斯康星发现研究所的Dan Cappabianca和Krishanu Saha及其同事们在尝试改良T细胞疗法的过程中，意外地发现了一种提升疗法效率的方法。他们的研究聚焦于嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞），这是一种被设计用来精准打击癌细胞的免疫细胞。相关研究结果近期发表在Molecular Therapy—Methods & Clinical Development期刊上，论文标题为“Metabolic priming of GD2 TRAC-CAR T cells during manufacturing promotes memory phenotypes while enhancing persistence”。在实验室环境中，研究团队先是在低营养的培养基中激活T细胞，这种培养基中葡萄糖和谷氨酰胺的浓度较低，随后将它们转移到富含营养的培养基中。这个“代谢启动”的过程看似简单，却蕴含深意：初步的营养限制给T细胞带来压力，激发了它们的特殊机制，增强了其对肿瘤的针对性，促进了记忆T细胞的生成，同时也筛选出了在低能量环境下仍能生存的更为坚韧的细胞。接下来的高营养阶段则加速了T细胞的生长和复制。经过这样处理的T细胞，保有了类似干细胞的特质，这意味着它们具备更强的抗癌能力，能更长久地存活于体内，并转变为持久的记忆细胞。这种两步法还加强了T细胞的记忆能力，这对于CAR-T细胞疗法来说是一个重大利好，因为它意味着T细胞能够更高效地识别和对抗癌症，随着时间的推移效果更加显著。最近使用这种新方法培育的T细胞进行的临床研究显示，63%的患者肿瘤在一定时间内出现部分或全部缩小，相比之下，以往未采用此两步法的临床试验中，仅有15%的患者肿瘤有类似反应。
扑克牌大小的奇迹！Nature子刊：扑克牌大小的微型生物反应器，能够高效批量生产临床级CAR-T细胞，为癌症免疫疗法注入强劲动力
在一项新的研究中，来自新加坡-麻省理工学院研究与技术联盟、杜克-新加坡国立大学医学院、新加坡科技研究局、新加坡竹脚妇幼医院和新加坡中央医院的研究人员联合开发了一种革命性的微型生物反应器。这款超紧凑型自动化封闭系统，大小仅与一副扑克牌相当，却能在其中高效生产临床所需的活性自体嵌合抗原受体（CAR）T细胞。相关研究结果于2024年6月4日在线发表在Nature Biomedical Engineering期刊上，论文标题为“A high-density microfluidic bioreactor for the automated manufacturing of CAR T cells”。此次研究中，科研人员展示了一种突破性技术——在仅两毫升的微流控芯片中，能够激活、转导并高密度扩增人类原代T细胞，从淋巴瘤患者身上制备出超过6000万个CAR-T细胞，而健康供体的样本则能产出超过2亿个细胞。通过微型生物反应器生产的CAR-T细胞与传统方法生产的细胞在效能上无异，但所需的空间和资源显著减少，有望降低生产成本和治疗费用。更令人兴奋的是，这种微型生物反应器能在短短7到8天内完成T细胞的扩增，相比传统的12天培养周期，生产时间缩短了30%到40%，且最终的细胞数量相当。细胞质量的检测显示，微型生物反应器与传统透气培养板生产的CAR-T细胞在品质上仅有细微差别，且在小鼠模型中展现出相同的抗白血病功能。
2026-03-09
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