国办促仿制药提质，滴眼液仿制困局待解：溶液型内卷严重，混悬乳剂型研发难突破

国办发53号文提到要促进仿制药质量提升，将仿制药质量和疗效一致性评价逐步向滴眼剂、贴剂、喷雾剂等剂型拓展。

贴剂和喷雾剂近期发展良好，品种国内外的技术壁垒早已突破，多款被原研垄断多年的品种接连仿制上市，旨在与原研一较高下。

但国内的滴眼液仿制一直陷在困局里。

简单易研发的溶液型，过评多，竞争过大；技术壁垒高的混悬型和乳剂型，研发困难上市少，无力参与竞争。

围着一个剂型卷？

目前国内滴眼液市场很卷，而且基本围着一个剂型卷。

目前国内已上市的滴眼液约90%均为溶液型，仿制领域更甚，按照参与一致性评价审批企业数量由高到低排序，排前的全部都是溶液型滴眼液。

与之对比，混悬型和乳剂型极为罕见，仅有零星几个上市品种。

截图来源：摩熵医药数据库

溶液型之所以多，是因为门槛低、工艺成熟、审批路径清晰。许多企业一头扎进来，结果是整个市场猛地成了红海。

我们来看一下卷的最多的前三个品种。

玻璃酸钠滴眼液，国内市场体量最大的滴眼液品种之一，2023年全平台销售接近20亿元。目前已有59家企业获批，45家企业已过评，26家企业在上市申请流程。

然而这么多家企业竞争、已经进入集采的品种，市场却依然被两个未中标的原研把控。

2021年2月，第四批集采该品种就被纳入，原研未中标，到了2023年，URSAPHARM（海露）和参天制药（爱丽）两款原研相加仍占据7成市场，完全不受集采影响。

中标的四家企业市场尚且如此难堪，更何况剩下没中标的40多家企业？

地夸磷索钠滴眼液，2017年，参天制药（丽爱思）在国内获批上市，市场增长速度惊人，2020年市场不过一千多万，到了2021年就增涨到了八千多万，也正是在2021年，国内仿制企业嗅到了该品种的潜力，大量企业开始进行仿制。

截至目前，地夸磷索钠滴眼液已有过评企业42家，尚有21家企业在走上市申请流程，2023年11月，该品种被纳入第九批集采，五家企业中标，品种还没真正发展起来，就面临了集采降价，2024年二季度，在各省份集采价格陆续落实之后，销售额直接缩减四分之三。

现今，地夸磷索钠滴眼液全平台销售额不到2亿元，怎么撑得起如此多家企业的竞争？

盐酸莫西沙星滴眼液，由诺华研发，于2018年12月在中国获批进口，2019年被纳入国家医保目录乙类，2021年6月被纳入第五批集采。

此品种更是卷的让人出乎意料，全平台市场不过两千多万，却已有41家企业过评，并有9家企业在走上市申请流程。

滴眼液不是一个市场特别大的品类，全平台销售额TOP1品种就是玻璃酸钠滴眼液，竞争少也许有利可图，可惜溶液型滴眼液普遍情况是市场有限，竞争激烈。

卷不过换个方向？

如上文所说，混悬型和乳剂型滴眼液目前现状是，研发难，上市少。

目前混悬型和乳剂滴眼剂的相关情况如下：

上市品种就那么几个，参比公布了挺多，但仿制成功的就一款兴齐眼药的环孢素滴眼液(Ⅱ) 。

单从仿制成功的环孢素滴眼液(Ⅱ)来看， 兴齐眼药2020年过评上市，市场发展良好，23年就到了3.5亿市场，独家品种至今没有竞争对手。

市场增长速率和整体情况均表现良好，自然吸引其他企业想要分一杯羹，只是有意入局的企业不得不承认，混悬型和乳剂型滴眼剂工艺复杂，仿制难度较高。

目前环孢素滴眼液在研企业不多，进度最快的是广东众生的环孢素滴眼液（III）已进入发补阶段，广州大光则提交了上市申请。

其他混悬、乳剂型滴眼液进度更是寥寥。

氯替泼诺妥布霉素滴眼液，山东辰欣佛都药业股份有限公司于2025年1月9日提交了上市申请。

氯替泼诺混悬滴眼液，津药和平（天津）制药有限公司于2022年12月20日提交了上市申请。

妥布霉素地塞米松滴眼液，中山万汉制药有限公司于2024年2月8日提交了上市申请。

其余品种，暂无提交上市申请企业。仿制难，新研发更难，混悬型和乳剂型滴眼剂能参与竞争的没几家。

难在哪里？又如何突破？

混悬型和乳剂型滴眼剂均属于复杂滴眼剂，目前国内外均无专门针对复杂滴眼剂的指导原则。

难度一：工艺复杂

滴眼剂一般要求Q1、Q2与参比制剂保持一致，复杂滴眼剂的处方可能需要加助悬剂、乳化剂等辅料，且不同的辅料型号对产品质量有很大影响，所以需特别关注所用辅料的型号问题。

生产工艺较复杂，可能需要分步灭菌，即原辅包分别灭菌后再无菌灌装，无菌/灭菌工艺的影响因素较多，十分考验企业的GMP管理水平及无菌保障能力。

对于混悬型滴眼液，需关注原料药粒度（为避免刺激性，原料药粒度一般不大于10μm），可能会涉及到无菌研磨。

难度二：质量研究要求高

抑菌效力：多剂量滴眼剂一般应加适当抑菌剂。经前期文献调研发现，对于抑菌效力的要求，中国严于美国和日本。部分来自日本的参比制剂，其抑菌效力可能无法满足中国药典A或B的要求，那么仿制药可能就需要调整抑菌剂的种类或用量，以满足中国药典抑菌效力要求，切实保障眼用制剂安全性，降低眼部微生物的感染风险。

单剂量滴眼剂装量：我国目前单剂量批准了从0.2-1.0ml不等的装量，结合实际临床使用，比较推荐的单剂量滴眼剂的装量是0.4mL。

滴出量：滴眼剂的滴出量不仅受滴眼剂本身特性，如密度、粘度等因素的影响，同时还受滴眼剂用塑料瓶的影响。FDA规定滴出量范围为20-70μl，仿制药与参比制剂在±10%范围内。

粒度分布：混悬型滴眼剂质量研究通常应包含粒度和粒度分布的研究。需关注样品的制备方法，同时粒度测定方法需经过验证以确保方法的准确性和可靠性，可考虑采用群体生物等效性（PBE）研究等分析方法进行数据对比，以确保仿制药质量与参比制剂的一致性。

体外释放：需关注体外释放方法的筛选，应具有一定的区分力，能够反映处方工艺参数的变化。FDA为支持复杂眼用制剂的仿制，专门资助针对复杂眼用制剂的相关研究，其中就包括开发更接近体内生理条件的新型体外释放方法。

样品批次要求：由于复杂滴眼剂处方工艺及质量控制的复杂性，其质量对比研究的样品批次一般要求不低于3批。

滴眼液虽然不是市场极大的品类，但若是能研发出一两个强势品种，也未必不能出现黑马，比如兴齐眼药，凭借自研的两款滴眼液，环孢素滴眼液和硫酸阿托品滴眼液大杀四方。

与其卷在同一个类目同一个品种，不如去突破一下，或许会有机会成为下一个兴齐眼药。

参考来源：药事纵横

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