《合成生物学》推荐 | 中国科学院深圳先进技术研究院戴磊：AI赋能新型甲烷抑制剂开发，实现瘤胃微生物组精准调控

合成生物学期刊

2026/11/05

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深圳大学

摘要

甲烷作为仅次于二氧化碳的第二大温室气体，对全球变暖的贡献不容忽视。反刍动物瘤胃微生物产生的甲烷是温室气体排放的重要来源之一，同时还会造成饲料能量的损失，降低动物的生产效率。如何在复杂微生物群落中精准调控特定微生物及其代谢功能，是微生物组基础研究与产业应用的重要挑战之一。

近日，中国科学院深圳先进技术研究院戴磊研究员团队联合智峪生物王晟博士、深圳大学李猛教授团队在npj Biofilms and Microbiomes期刊上发表题为“Discovery of potent inhibitors of rumen methane metabolism via an AI-assisted workflow”的研究论文。

该研究建立了AI驱动的小分子化合物筛选流程，针对瘤胃微生物组甲烷代谢过程的关键酶，发现一种吡唑酮类化合物能够显著抑制瘤胃微生物组的甲烷产量，并且对于菌群组成和发酵产物没有显著影响。该工作展示了AI for Science在微生物组工程领域的应用潜力，通过开发针对特定代谢过程的小分子抑制剂，赋能微生物组的功能研究与精准调控。

研究内容

AI赋能甲烷抑制剂的虚拟筛选

研究团队开发了一套基于人工智能的虚拟筛选流程，该流程的计算速度较传统方法iDock和OnionNet-SFCT分别提升约30倍和170倍。

首先，结合 NYAN 分子嵌入、Morgan 分子指纹和多层感知模型，通过迭代训练快速预测约2300万个化合物的分子对接评分；随后，选择评分前10万的化合物，结合蛋白质与小分子之间的多层次原子接触信息，对传统分子对接评分进行修正。

图1 建立基于AI的小分子抑制剂筛选流程

甲基辅酶M还原酶（methyl-coenzyme M reductase，MCR）是产甲烷古菌生成甲烷的关键限速酶，催化甲烷生成的最后一步反应，是开发甲烷抑制剂的重要候选靶点。

针对MCR酶这一靶点，研究团队进行了超过2300万个分子的筛选，结合构象分析，选择了具有结构多样性的26个候选分子，其中大多数分子与MCR酶的天然底物甲基辅酶M相似度低。

研究团队建立了稳定可重复的瘤胃菌群体外培养及甲烷检测实验体系，基于该体系测试了26个候选化合物对甲烷的抑制效率，其中4个化合物在约100μmol/L浓度下表现出显著的甲烷抑制活性。

图2 针对MCR的候选分子验证

甲烷抑制剂的结构优化与实验评估

研究团队结合MCR活性口袋的特点，对命中的分子进行针对性优化。优化后的分子在一端与关键氨基酸残基形成稳定相互作用，同时在另一端利用含电负性原子的基团与活性中心的金属离子产生相互作用。

基于这一思路，研究团队评估了11种衍生化合物，最终获得了一个具有高活性的吡唑酮类化合物Pyrazol-5(4H)-one, 3-(4-nitrophenyl)，简称 PZON。

PZON的甲烷抑制活性（IC₅₀=0.24μmol/L）接近已有的甲烷抑制剂BES和3-NOP（欧盟批准的甲烷减少饲料添加剂），并且具有高度新颖的化学结构。

图3 新型甲烷抑制剂PZON的活性与安全性评估

研究团队评估了PZON对不同来源瘤胃菌群（包括荷斯坦奶牛、湘西黄牛等）产甲烷的抑制效果，结果表明PZON 能够显著抑制多种来源瘤胃菌群体外培养时甲烷产量，也会不同程度降低甲烷菌丰度，但并未引起瘤胃菌群整体组成和发酵产物的显著变化。

研究团队利用宏转录组分析进一步发现，PZON 处理显著改变了古菌的转录特征，而细菌的整体转录特征基本保持稳定。受PZON影响的古菌类群转录本丰度均呈下降趋势，这些类群涵盖多种代谢类型的产甲烷古菌。

此外，四种来源菌群中 MCR 相关转录本丰度均显著下降，并且与甲烷产量的下降趋势一致。这些结果从转录层面进一步支持了 PZON 对产甲烷古菌和产甲烷代谢过程的抑制作用，也为其最初基于 MCR 靶点开展的分子设计提供了功能层面的证据。

图4 新型甲烷抑制剂PZON对瘤胃菌群的影响

综上所述，研究团队通过建立AI for Science驱动的小分子化合物筛选流程，开发针对瘤胃微生物甲烷代谢关键酶的抑制剂，探索复杂微生物群落精准调控的新研究范式。针对农业甲烷减排这一重要挑战，该工作筛选得到的PZON分子有望开发成为具有自主知识产权的甲烷抑制剂，助力国家实现“双碳”目标。

深圳先进院定量合成生物学全国重点实验室戴磊研究员为本研究主要通讯作者，智峪生物王晟博士和深圳大学李猛教授为共同通讯作者。深圳先进院合成所助理研究员夏雄、智峪生物郑良振博士和深圳大学助理教授周瑾洁为论文共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金、中国博士后科学基金、广东省基础与应用基础研究基金、微新生物SynBiome的资助。