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安斯泰来：首个CLDN18.2靶向疗法在美获批上市

触界生物

2024/10/21

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CLDN18 靶向疗法

新闻纲要

10月19日，安斯泰来（Astellas Pharma）宣布，FDA已批准Vyloy（zolbetuximab）联合含氟嘧啶和铂化疗一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处 (G/GEJ) 腺癌。值得一提的是，此次批准比原定的PDUFA日期11月9日提前了三周。这是美国批准的首个也是唯一一个CLDN18.2靶向疗法。

新闻详情

Zolbetuximab是安斯泰来子公司Ganymed自主研发的一种靶向CLDN18.2的first-in-class单抗。CLDN18.2主要在胃上皮细胞中表达，并在胃癌、乳腺癌、结肠癌和肝癌等原发性恶性肿瘤中高度表达。临床前研究表明，zolbetuximab通过激活两种不同的免疫系统途径（抗体依赖性细胞毒性和补体依赖性细胞毒性）诱导癌细胞死亡。

在中国，zolbetuximab（注射用佐妥昔单抗）的上市申请已经于2023年8月获中国国家药监局（NMPA）受理，用于一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者。

胃癌是全球常见的一种癌症，也是全球常见的癌症死因之一。腺癌是胃癌的主要组织学亚型，大约占全球报告病例的90%以上。据统计，超过70%的胃癌患者在确诊时已经处于晚期阶段，他们急需创新疗法。Claudin是正常组织紧密连接中重要的一种蛋白质，具有4个跨膜结构域，它参与细胞旁通透性和电导等过程的调节。CLDN18.2在包含胃癌在内的消化道癌症中高度表达。因此，CLDN18.2为治疗胃癌、胰腺癌等实体肿瘤的有效靶标。

结果显示，与安慰剂联合mFOLFOX6组相比，zolbetuximab与mFOLFOX6的联合用药组，在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面都实现了统计学意义的显著提升。具体而言，相比于安慰剂组，zolbetuximab与mFOLFOX6联合用药将疾病进展或死亡风险降低了24.9%），达到主要研究终点。治疗组的中位PFS为10.61个月，安慰剂组为8.67个月。

该研究还表明，zolbetuximab与mFOLFOX6联合用药显著延长了OS，将死亡风险降低了25.0%。治疗组和安慰剂组的中位OS分别为18.23个月和15.54个月。

治疗期间严重不良事件（TEAE）方面，两组的发生率相近，zolbetuximab治疗组与安慰剂组分别为47.2% vs. 49.8%，且与以往研究一致。在GLOW研究期间，zolbetuximab治疗组与安慰剂组最常见的治疗期间严重不良事件分别是恶心（68.5% vs. 50.2%）、呕吐（66.1% vs. 30.9%）和食欲下降（41.3% vs. 33.7%）。

目前临床上有多款CLDN靶向疗法开发中，其中多款属于抗体偶联药物（ADC）。今年8月，Elevation Oncology公司公布其潜在“first-in-class”ADC疗法EO-3021用于治疗CLDN18.2阳性的晚期、不可切除或转移性实体瘤患者的1期试验的初步数据。7名经免疫组化评估为≥20%的肿瘤细胞表达CLDN18.2且免疫组化评分为2+/3+的胃癌或GEJ患者的客观缓解率（ORR）达42.8%，疾病控制率（DCR）为71.4%。除此外，默沙东（MSD）旗下的CLDN18.2靶向ADC疗法MK-1200目前也正在1/2期临床试验当中接受评估其用以治疗晚期实体瘤患者的作用。而由恒瑞医药所开发的CLDN18.2靶向ADC疗法SHR-A1904用于治疗晚期实体瘤患者的1期临床试验也正在进行患者招募。TORL BioTherapeutics旗下的CLDN6靶向ADC疗法TORL-1-23在晚期癌症患者中的1期试验也正在进行中。除了ADC疗法，Triumvira Immunologics也正在开发CLDN18.2靶向T细胞疗法TAC101-CLDN18.2。今年2月该公司宣布相关1/2期临床试验已完成首例患者给药。

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