FM18.2络益不绝 | 刘天舒教授：ESMO Asia新证出炉，CLDN18.2靶向治疗力克胃癌腹膜转移！

2025年ESMO Asia 会议上公布了全球首款CLDN18.2抗体佐妥昔单抗Ⅲ期临床研究 SPOTLIGHT和 GLOW研究的事后分析，对“腹膜转移” 这一不良预后亚组的疗效和安全性进行了探讨^[1]。

腹膜转移是胃癌常见的远处转移模式，约 25%~43% 的胃癌患者在疾病进程中会发生腹膜转移，此类患者因腹膜癌病独特的病理生理特征与临床行为，往往预后更差。同时，由于腹膜微环境的免疫抑制特性、肿瘤细胞的广泛播散等因素，免疫治疗在胃癌腹膜转移患者中的疗效仍不明确^[2-4]。

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那么，为何CLDN18.2靶向治疗能有效应对胃癌的腹膜转移？这与CLDN18.2靶点的特性有何关联？我们应当如何理解CLDN18.2靶向治疗在晚期胃癌中的重要价值？

本期我们邀请ESMO Asia上该研究的作者及汇报专家——复旦大学附属中山医院刘天舒教授对该研究进行解析，并结合现有的循证证据，对上述问题展开分享。

复旦大学附属中山医院

刘天舒教授

肿瘤内科主任

主任医师、博士生导师

肿瘤预防与筛查部主任

肿瘤早期研究病房主任

上海市肿瘤化疗质量控制中心主任

中华医学会临床流行病学与循证医学分会副主任委员

中华医学会肿瘤学分会委员

中国医师协会肿瘤学分会常委

上海市医学会肿瘤内科分会副主委

上海市医师协会肿瘤学分会委员兼秘书

腹膜转移患者，佐妥昔单抗存在获益趋势

全球首款CLDN18.2抗体药物佐妥昔单抗的两项Ⅲ期研究SPOTLIGHT与GLOW研究共纳入了374例（占总人群34.9%）基线存在腹膜转移的患者，其中佐妥昔单抗联合化疗组192例，安慰剂联合化疗组182例^[1]。

本次ESMO Asia大会上披露的事后分析正是基于两项研究的事后分析，评估佐妥昔单抗联合化疗（mFOLFOX6 或 CAPOX 方案）相较于安慰剂联合化疗，作为腹膜转移这一预后较差亚组患者的获益价值。

SPOTLIGHT与GLOW研究试验设计

分析显示，对于基线伴腹膜转移的HER2-、CLDN18.2+局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部腺癌患者而言，佐妥昔单抗联合化疗组存在获益趋势：中位无进展生存期（PFS）达到10.35个月，显著优于对照组的8.08个月，HR为0.68，降低疾病进展或死亡风险32%；中位总生存期（OS）为15.47个月，同样高于对照组的13.17个月，HR为0.79，降低死亡风险21%。

考虑到肝转移是胃癌独立不良预后因素，排除肝转移混杂因素后分析，结果显示联合治疗组的获益优势依然稳定：中位PFS为10.38个月，对照组维持8.08个月，HR为0.67，降低疾病进展或死亡风险33%；中位OS提升至15.51个月，对照组为13.60个月，HR为0.77，降低死亡风险23%。

伴或不伴有肝转移，腹膜转移亚组的PFS与OS获益一致

结果提示，无论有无肝转移，对于腹膜转移患者，佐妥昔单抗联合化疗均治疗展现出了一致的治疗获益。

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可以说，本研究披露的结果再次表明，佐妥昔单抗联合化疗可以作为所有符合HER2-、CLDN18.2+的局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部腺癌患者的一线治疗选择。

那么CLDN18.2靶向治疗的优势到底源自何处呢？

优质靶点带来优势疗效

CLDN18.2靶向治疗的良好疗效可能来自CLDN18.2表达在原发灶和转移灶中的良好一致性。

临床前研究表明，CLDN18.2不仅在胃癌原发灶中表达，在胃癌的淋巴结及其他远处转移部位中也均有表达，且原发灶与转移灶的表达保持了良好的一致性^[5]。2025年ASCO大会上公布的一项韩国回顾性研究进一步验证了这一点——该研究对124例胃癌患者接受抗肿瘤治疗前后的组织样本进行对比分析，结果显示近80%的患者治疗前后CLDN18.2表达始终一致^[6^]。

这意味着 CLDN18.2 靶向药物能精准识别并结合腹膜转移灶中的肿瘤细胞，从而更有效地应对胃癌腹膜转移。相对而言，腹膜转移的病理特点就不太利于免疫疗法发挥作用。

胃癌腹膜转移灶具有独特的免疫微环境：其存在血管形态异常、免疫效应细胞浸润缺失的特点，调节性T细胞（Tregs）与M2型巨噬细胞数量显著增多，形成免疫抑制主导的微环境；同时，缺氧状态会抑制抗原呈递及CD8+T细胞的抗肿瘤活性。这种免疫抑制性微环境，可能是免疫联合化疗方案对胃癌腹膜转移患者疗效有限的核心原因^[7-10]。胃癌腹膜转移可视为是新型药物治疗的独立不良预后因素。

既往研究显示，不同PD-1抑制剂在腹膜转移治疗中存在较大的疗效差异：ATTRACTION-4研究显示，纳武利尤单抗联合化疗方案并未给胃癌腹膜转移亚组患者带来总生存期获益[HR1.20(0.94~1.53)] ^[3]；

ATTRACTION-4研究腹膜转移亚组缺乏OS获益

RATIONALE-305是目前唯一证实免疫联合化疗的OS获益未受腹膜转移状态影响的研究。在该亚组患者中，联合治疗组较单纯化疗组的中位OS仅延长了0.5个月（12.3个月 vs 11.8个月）^[4]。

RATIONALE 305研究腹膜转移亚组数据

内容小结

CLDN18.2的“横空出世”，不仅突破了胃癌靶向治疗长期面临的困境，为CLDN18.2阳性胃癌患者带来了前所未有的长期生存希望，也为胃癌精准治疗的发展提供了新的方向。

未来，随着CLDN18.2检测技术的优化、联合治疗方案的进一步探索，以及更多CLDN18.2靶向药物的推进开发，CLDN18.2靶向治疗或将成为诸多胃癌患者重要的基石方案。

参考文献

[1]Xu, R. H, et al. Zolbetuximab plus mFOLFOX6/CAPOX as first-line (1L) treatment in patients with claudin 18 isoform 2-positive (CLDN18.2+) metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma with peritoneal metastases: A post hoc analysis of SPOTLIGHT and GLOW [Conference Poster]. European Society for Medical Oncology (ESMO) Asia Congress 2025

[2]Guo F, et al. Efficacy and safety of anti-PD-1 antibodies plus small molecule anti-angiogenic drugs and chemotherapy in gastric cancer peritoneal metastasis: a multicenter real-world study. BMC Cancer. 2025;25(1):1028. Published 2025 Jul 1. doi:10.1186/s12885-025-14426-z

[3]Kang Y-K, et al. Nivolumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy in patients with HER2-negative, untreated, unresectable advanced or recurrent gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ATT RAC TION-4): a randomised, mul ticentre, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23:234–47.

[4]Qiu M-Z, et al. Tislelizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy as f irst line treatment for advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: RATIONALE-305 randomised, double blind, phase 3 trial. BMJ. 2024;385:e078876.

[5]Sahin U, Koslowski M, Dhaene K, Usener D, Brandenburg G, Seitz G, Huber C, Türeci O. Claudin-18 splice variant 2 is a pan-cancer target suitable for therapeutic antibody development. Clin Cancer Res. 2008 Dec 1;14(23):7624-34.

[6]2025 ASCO abstract 4037 doi:10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.4037

[7]Takahashi K, et al. Altered intraperitoneal immune microenvironment in patients with peritoneal metastases from gastric cancer. Front Immunol. 2022;13 :969468.

[8]Li Y, et al. CAF-macrophage crosstalk in tumour micro environments governs the response to immune checkpoint blockade in gastric cancer peritoneal metastases. Gut. 2025;74(3):350–63.

[9]Li Y, et al. Specific lineage transition of tumor-associated macrophages elicits immune evasionof ascitic tumor cells in gastric cancer with peritoneal metastasis. Gastric Cancer. 2024;27(3):519–38.

[10]Peng H, et al. Single-cell characterization of differentiation trajectories and drug resistance features in gastric cancer with peritoneal metastasis. Clin Transl Med. 2024;14(10):e70054

审批编号：MAT-CN-VYL-2025-00362

审批时间：2025.12.17

材料有效期：2026.12.17