注射剂项目研发生产策略全解析系列（五）：工艺参数设计篇

引言

注射剂项目研发阶段参数设计必须提前考虑到生产阶段各工序参数适应性，避免后期设备及参数与产品不适应。

本篇《注射剂项目研发生产策略全解析》中（第五篇工艺参数设计篇）以常规液体制剂为例，介绍生产阶段各工序参数设计及注意事项，为小试开发工艺参数提供参考。

1、称量过程

1.1环境温度

（1）原辅料储存温度与称量环境温度一致，无需特别注意；

（2）原辅料储存温度低于称量环境温度，需考察原辅料自储存温度升至环境温度所需时间（原辅料开口前）；

（3）原辅料储存温度高于称量环境温度，需考察原辅料自储存温度降至环境温度所需时间（原辅料开口前）；

1.2环境湿度        

（1）根据查询原辅料的性质，对于原料药及用量较小且具有活性的辅料药（抗氧剂、抑菌剂等），需检测其DVS用于指导控制环境湿度。

1.3环境光照

（1）根据查询原辅料的稳定性，对于光稳定较差的原辅料需根据称量时间（考察时间需比实际称量时间更长，包括全工序光照总时长），考察其光稳定性，光源包括荧光、室内自然光、光照箱及日光；

1.4称量

（1）注意称量数量与称量仪器适应性；

（2）称量光稳定较差原辅料时需要注意避光/遮光操作；

2、药液配制

2.1环境温度

（1）药液稳定性温度与药液配制温度一致，无需特别注意；

（2）药液稳定性温度低于药液配制温度，需要根据药液稳定性温度时限控制药液配制时间；

（3）在保证原辅料溶解性的情况下，药液配制温度尽量保持在室温；

2.2环境湿度

（1）液体制剂药液配制不需要特殊控制；  

（2）根据查询原辅料的性质，对于原料药及用量较小且具有活性的辅料药（抗氧剂、抑菌剂等），需检测其临界相对湿度CRH用于指导控制环境湿度。

2.3环境光照

（1）根据查询原辅料的稳定性，对于光稳定较差的原辅料需根据称量时间（考察时间需比实际称量时间更长，包括全工序光照总时长），考察其光稳定性，光源包括荧光、室内自然光、光照箱及日光；

2.4投料

（1）投料时对光稳定较差原辅料需要注意避光/遮光操作；

2.5配制过程

（1）投料顺序，查询原研专利（若有）确定投料顺序；

（2）投料顺序，根据原辅料溶解性质及物料属性，拟确定投料顺序，在小试研究阶段根据投料顺序筛选结果以确定；

（3）溶解气体及顶空气体，根据参比制剂的溶解气体及顶空气体，来指导设备参数；

（4）注意固-空界面效应（搅拌、送液）对制剂（蛋白类及多肽类）稳定性的影响；

3、药液过滤

3.1滤器材质

（1）滤器材质应与药液相适应；

3.2滤器孔径

（1）滤器孔径应与制剂类型（是否为无菌制剂）相适应；

3.3生产前后过滤器完整性测试

（1）起泡点压力限度与滤器、设备及制剂要求相适应；

3.4过滤压力

（1）过滤压力与药液输送泵及药液性质相适应；

4、药液灌装

4.1灌装温度

（1）药液灌装温度与室温一致，无需特别注意；

（2）药液灌装温度低于室温，需要根据药液稳定性时限控制药液灌装时间及灌装间环境温度；

（3）在一般情况下，药液灌装温度尽量保持在室温；

4.2环境湿度

（1）液体制剂药液灌装不需要特殊控制；

4.3环境光照

（1）根据中间产品的稳定性，对于光稳定较差的中间产品需根据其光稳定性控制光源及药液灌装时限；

4.4灌装体积

（1）根据参比制剂及自研制剂的抽取体积，并符合《中国药典》四部（0942 最低装量检查法），确定装量的下限，与设备性能相适应性，确定灌装体积的上下限。

【附注1】对于以容量计的小规格标示装量制剂，可改用重量法或按品种项下的规定方法检查。

【附注2】平均装量与每个容器装量（按标示装量计算百分率），取三位有效数字进行结果判断。

4.5灌装时充装特殊气体

（1）根据参比制剂的溶解气体、顶空气体及小试参数考察自产制剂相应指标，充装特殊气体的精度与设备性能相适应；

4.6灌装方式

（1）根据药液性质及灌装精度确定灌装方式（蠕动泵、陶瓷泵等），蛋白、多肽类药物要特别关注柱塞泵的剪切力对药品质量的影响；

5、灭菌或冷冻干燥

5.1灭菌

（1）根据参比制剂灭菌参数、灭菌设备相应性能并符合中国《化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则（试行）》设置灭菌参数；

5.2冷冻干燥

（1）查询参比制剂相关专利，根据物料属性如共晶温度、共熔温度、塌陷温度和玻璃化转变温度设置冷冻干燥各阶段（预动、一次干燥及升华干燥）相应参数，经多次小试确定最终参数；

6、灯检

（1）依据制剂性质如粘度及颜色等，设计灯检相应参数；

（2）特殊关注灯检过程的高照度、长时间暴露，对制剂质量的影响。

7、包装

（1）根据制剂储存温度确定包装环境温度，若包装环境温度偏离制剂长期储存温度需根据制剂稳定性进行控制；

8、总结

本篇《注射剂项目研发生产策略全解析》中（第五篇工艺参数设计篇）以常规液体制剂为例，介绍了生产阶段各工序参数设计及注意事项，做到前期研究与生产设备及工艺参数相适应，为小试开发工艺参数的考察及控制提供指导。

9、资料收集途径

（1）、https://db.yaozh.com/（药智数据库，很全面，90%以上的资料都有）

（2）、https://xueshu.baidu.com/（百度学术，查制剂的文献资料等）

（3）、https://www.baidu.com/（百度，查上市历史、销售数据等）

（4）、https://www.drugfuture.com/pmda/（日本上市药品数据库，查处方、说明书等）

（5）、https://db.ouryao.com/（中国药典、法规及标准，查药品及检测标准等）

（6）、https://www.cde.org.cn/ （国家药品监督管理局药品审评中心，查原辅料上市信息及指导原则等）

（7）、https://www.canbigou.com/directory.html （参比购，查参比制剂目录）

（8）、https://www.drugfuture.com/fda/ （美国FDA药品数据库(U.S. FDA Drugs Database)，查处方、说明书等）

（9）、https://www.drugfuture.com/ema/（欧盟EMA药品数据库，查处方、说明书等）

（10）、https://drugx.cn/ （药研导航，查各国药监局及药典等）

（11）、熟悉生产车间相关设备及工艺性能，与车间相关人员紧密沟通协调；

第六篇 物料篇

引言

《注射剂项目研发生产策略全解析系列》（第六篇 物料篇）中的物料包括原料药、药用辅料、药用包材、参比制剂及国内外过一致性或视同过一致性的仿制药。

系统的分析物料的质量、价格及供货能力，在全国性集采的大背景下，可以为企业从源头减少不必要的开支，从而增加本产品的市场竞争力，减少患者的医疗负担。

1、 原料药

1.1查询方式

（1）国家药品监督管理局药品审评中心-原辅包登记信息-原料药登记数据；

网址：https://www.cde.org.cn/；

1.2质量

（1）近几年获批的，已过一致性或视同过一致性的原料药；

（2）首选与制剂共同审评审批结果为A，次选与制剂共同审评审批结果为I的原料药，并与原料药的厂家协商共同申报；

（3）首选原料药厂家该品种近几年经历过国家局或省局的核查；

1.3价格

（1）在质量合格，即制备的自研制剂质量不次于参比制剂时，优选价格低者；

1.4供货能力

（1）选择具备长期供货能，供货速度较快；

（2）选择具备良好信誉，该原料药在进行各类影响制剂质量的变更或停产时按照相关规定及时通知制剂企业；

（3）选择具有一定维持价格的能力的原料药厂家；

1.5购买方式

（1）小试，购买或联系原料药厂家让其赠与小样，物料数量够原辅料相容性研究即可，对比自研制剂质量后确定原料药厂家，购买数量至小试完成即可；

（2）中试，根据中试规模、数量及进度，购买原料药的数量够1~2批中试即可，根据项目进度随买随用，中试阶段若项目进度允许，尽量使用制剂公司进场检验COA，次选厂家COA；

（3）工艺验证，根据工艺验证规模、数量及进度，工艺验证一般为3批，购买原料药的数量够3批工艺验证即可（尽可能使用多批次原料药），工艺验证阶段不能直接使用厂家COA，需要进厂检验，注意检测项目、内控指标及检测周期；

2、药用辅料

2.1查询方式

（1）国家药品监督管理局药品审评中心-原辅包登记信息-药用辅料登记数据；

网址：https://www.cde.org.cn/；

2.2质量

药用辅料，质量要求同原料药一致；   

2.3价格

药用辅料，价格要求同原料药一致；   

2.4供货能力

药用辅料，供货能力要求同原料药一致；   

2.5购买方式

药用辅料，在质量等同的条件下，尽量选择公司内正在大量使用的厂家的药用辅料，降低仓储管理压力，节约相应成本，若公司内无相同的药用辅料，购买方式要求同原料药一致；  

3、药包材

3.1查询方式

（1）国家药品监督管理局药品审评中心-原辅包登记信息-药包材登记数据；

网址：https://www.cde.org.cn/；

3.2质量

药包材，质量要求同原料药一致；  

3.3价格

药包材，价格要求同原料药一致；  

3.4供货能力

药包材，供货能力要求同原料药一致； 

3.5购买方式

药包材，在质量等同的条件下，尽量选择公司内正在大量使用的厂家药包材，降低仓储管理压力，节约相应成本，若公司内无相同的药包材，购买方式要求同原料药一致；          

4、参比制剂

4.1查询方式

（1）药智数据库-一致性评价-仿制药参比制剂目录

网址：https://db.yaozh.com/；

（2）参比购-参比制剂目录

网址：https://www.canbigou.com/ ；

4.2供货能力

需要找到稳定的货源，根据不同的研发进度、研发需求购买参比制剂（批次、数量及效期等要求）；

4.3供货周期

根据供货周期提前备货；

4.4购买方式

（1）小试，购买数量至完成小试开发阶段即可，参比制剂一般较为昂贵，尽量多项目共用，以减少不必要的浪费；

（2）中试，一般情况不需要参比制剂，若制剂中间产品/成品标准有较大改动时需要重新检测参比制剂；

（3）工艺验证，工艺验证阶段参比制剂一般需要进行稳定性、配伍及药理试验，一般需购买3批，尽量多项目共用，以减少不必要的浪费；

5、国内外过一致性或视同过一致性的仿制药

5.1查询方式

（1）药智数据库-药品研发-药品注册与受理

网址：https://db.yaozh.com/；

5.2供货能力

尽量选择国内厂家过一致性或视同过一致性的仿制药，供货能力有保障，根据不同的研发进度、研发需求购买（批次、数量及效期等要求）；

5.3供货周期

根据供货周期提前备货；

5.4购买方式

（1）小试，购买数量至完成影响因素试验即可，尽量多项目共用；

（2）中试，一般情况不需要；

（3）工艺验证，只要自研制剂与参比制剂在稳定性、配伍及药理试验无显著差异，则不需要；

6、总结

《注射剂项目研发生产策略全解析系列》（第六篇 物料篇）根据物料的查询方式、质量、价格、供货能力及购买方式，系统的分析了物料与项目进度及产品竞争力的适应性。

企业产品的竞争力包括质量、价格及差异性，在全国性集采的大背景下，企业产品多一份竞争力就多十份活下去、继续发展的机会，企业产品的竞争力差别由此开始了。

7、资料收集途径

（1）、https://db.yaozh.com/（药智数据库，很全面，90%以上的资料都有）

（2）、https://db.ouryao.com/（中国药典、法规及标准，查药品及检测标准等）

（3）、https://www.cde.org.cn/ （国家药品监督管理局药品审评中心，查原辅料上市信息及指导原则等）

（4）、https://www.canbigou.com/directory.html （参比购，查参比制剂目录）

（5）、https://drugx.cn/ （药研导航，查各国药监局及药典等）

相关阅读：

《必看！注射剂项目研发生产策略全解析》

《注射剂项目研发生产策略全解析（三）：研发策略制定》

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