美国仿制药和生物类似药企业协会 — 普享药协会（AAM）于 10 月份发表了一份关于亚硝胺的白皮书，敦促 FDA 重新审视和重新评估药品中亚硝胺的安全性限度，同时还提出了一种“科学驱动的”基于风险的方法来评估药物中亚硝胺的潜在存在。
AAM 的白皮书题目为《亚硝胺：基于风险的行业立场文件》（Nitrosamines: An Industry Position Paper Based on Risk）。
亚硝胺防不胜防
AAM 在立场文件中首先介绍了亚硝胺的背景信息。ICH 将亚硝胺归类为“高致突变性致癌物”，国际癌症研究机构将其归为“可能的致癌物”，在人类环境中广泛存在。一些最广为人知的来源是烟草、橡胶制品、化妆品、金属切削液、杀虫剂和某些药物。亚硝胺也存在于诸如培根、啤酒和腌制鱼类等食品中，可以在肉加热到高温时形成，也可在饮用水中发现。亚硝胺也在人身体中内源性形成，包括胃和口腔，根据摄入的胺、亚硝酸盐和硝酸盐，提供了适合亚硝化的环境。
文件中继续指出，亚硝胺存在于药物中。两个著名的有效抗肿瘤药物卡莫司汀和洛莫司汀在其化学结构中有亚硝胺。基于某些药物的结构，还会内源性形成亚硝胺。人们摄入的硝酸盐在体内由还原酶和一氧化氮合酶（NOS）介导而在体内产生亚硝酸盐和其他氮氧化物，可能会导致胺的硝化。此外，同时给动物喂食仲胺和亚硝酸盐会导致肿瘤的形成。人尿液中 NDMA 和 N-亚硝基脯氨酸（NPRO）的排出是内源性亚硝化的证据。许多获批药品制剂，例如，阿米替林，克罗米芬，氯米帕明，右旋丙氧芬，苯海拉明，二吡酰胺，红霉素，美吡拉敏，甲萘普林，青霉素G普鲁卡因盐，普鲁卡因，他莫昔芬，曲美拉嗪，三甲胺基胺，米诺环素，已知可以产生内源性亚硝化作用并在体内生成挥发性的无定形的亚硝胺，如 NDMA。
全面完整评估将耗费大量资源
AAM 接下来概述了与亚硝胺有关的最新动向对制药业的影响。首先在血管紧张素 II 受体阻滞剂（ARB）一类药物中发现痕量的亚硝胺后，亚硝胺成为全球监管机构的关注重点。先后在 ARB 沙坦类药物，雷尼替丁和尼扎替丁等组胺 H-受体拮抗剂，二甲双胍和吡格列酮等 II 型糖尿病药物中发现亚硝胺的存在。FDA 一直在努力解决药品中亚硝胺的存在引起的关注，包括召回某些药品、公布亚硝胺的可接受每日暴露限度以及开发和发布用于检测亚硝胺的敏感分析方法。而对药物进行与亚硝胺有关的评估、检测和补救需要制药行业和 FDA 大量的资源。
AAM 指出，这种情况给 FDA、行业和消费者都带来了不确定性。动摇了消费者对他们需要信任并赖以维持生活质量的药物安全性的信心。由于大多数受影响的是仿制药，因此对仿制药行业的影响尤其令人不安。
许多全球监管机构，包括 WHO、EMA、加拿大卫生部都提供了有关产品中亚硝胺评估的指令，包括对所有获批药品进行完整的追溯性分析。而业界认为，鉴于必须根据 AIP 成分的结构、辅料性质、API 和药品的生产过程来评估每个获批药品可能含有的亚硝胺种类，以及这些亚硝胺的安全性水平需要根据药品的最大日剂量和为进行分析而建立的敏感分析方法来确定，因此这种全面的分析将是一项艰巨的任务。这将可能需要把仿制药的大量资源和重点从继续向公众及时提供可负担得起的有效药物中转移出来。并且对于有限资源的转移和增加的监管负担可能会扼杀更复杂仿制产品的未来研发能力，导致与仿制药行业长期可持续性相关的问题。此外，行业担心额外的负担可能会对 FDA 履行其使用者费承诺、审批仿制药申请等方面产生负面影响。另外，仿制药行业还担心药品短缺情况可能升级。
以科学为依据的基于风险的平衡方法
考虑到上述问题，仿制药行业正积极提出一种以科学为依据的替代方法，以完成对迄今批准的所有药品进行完整亚硝胺追溯性分析。该替代方法是通过基于风险的方法来评估药物中的亚硝胺，积极寻找药品中亚硝胺的来源以减轻风险。这种方法将确保对具有亚硝胺风险的产品进行检测，以达到 FDA 和其他全球监管机构制定的安全标准。采用基于风险的方法，申办人将根据 API 的结构、API 的生产、辅料、包装以及其他因素，对亚硝胺的潜在来源进行评估，以确定与药品制剂相关的风险水平（风险概况）。根据风险概况，申办人将确定控制措施以减少相关风险。业界希望透过 API 的内在本质，审查试剂和溶剂（甚至包括那些在生产过程中相对上游使用的辅料）的性质和质量，以确保 API 和制剂的质量。
行业认为，这种简化的风险评估方法将考虑到在整个产品生命周期中药品开发的所有方面，从而使仿制药行业能够就为何、何时以及如何评估 API 或药品或相关试剂/溶剂、设备和辅料的亚硝胺做出明智的决定。AAM 在文件中指出 , 仿制药行业提出了一种基于风险的方法，以评估在某些情况下亚硝胺存在的可能性，并表示在文件的两个附件中提供了有关 API 和制剂基于这些场景的决策树。但很遗憾 , 笔者并未找到这两个附件。
AAM 表示，仿制药行业随时准备与 FDA 合作 , 采取“基于风险的平衡方法”来解决亚硝胺问题。仿制药行业已承诺“采取积极措施，以确保仿制药的质量符合 FDA 确定的最高安全标准。”但是AAM 要求 FDA 重新审查和重新评估药品中常见亚硝胺的安全限度。
作者：识林-椒
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