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双特异性抗体( bispecific antibody，BsAb，简称双抗），与普通单克隆抗体相比，双抗具有同时结合两种特异性表位或目的蛋白的功能，因此可以发挥“1+1>2”的效果。双抗在自然条件下并不存在，需要通过细胞融合或重组DNA技术制备。由于其特异性和双功能性，现已成为抗体工程领域的研究热点，在肿瘤治疗及自身免疫病等领域中具有广阔的应用前景。但双抗药物开发复杂性和技术壁垒更高，对于技术平台和靶点选择的适配性要求也有所提高。因此，药鼎记本期邀请到杭州皓阳生物联合创始人李浩强为大家带来关于双抗的核心竞争力、开发要点以及如何创新的精彩分享。
李浩强，中国药科大学硕士，杭州皓阳生物联合创始人、董事长、总经理。十余年来一直从事抗体/重组蛋白药物CMC开发工作，已帮助国内外客户完成数十个项目的工艺开发和IND申报。尤其擅长稳定细胞株构建，主导建立了皓阳自有细胞株品牌“皓越。”
药鼎记：目前皓阳生物的细胞株在市场占有率方面仅次于药明生物，对于抗体药CMC（Chemical Manufacturing and Control，化学成分生产和控制）而言，细胞株的价值点以及细胞株技术的核心竞争力在哪里？
李总：我们公司最早从稳定细胞株开始，到现在拥有完整的CDMO的业务，所以细胞株一直以来是我们特别核心和重要的板块，在我们的市场战略中占比比较高。上半年，我们差不多做了30个细胞株的项目，当中有一小半可能是关于双抗的。我觉得我们的核心竞争力在于我们懂得细胞株构建的内涵。很多人把细胞株构建等同于细胞培养，实际上cell line development跟cell culture完全不是一回事。因为我们要去获得高表达的稳定细胞株，这是特别重要的一点，包括选择怎样的质粒，怎样的筛选方式，怎么运用各种筛选手段去高效获得高表达细胞株。我们的双抗经常面临各种各样的复杂挑战，比如：它可能有聚集、也有可能断裂，也有像knob-into-hole双特异性抗体的结构产生的副产物。如果筛选出来的细胞株就能做到高表达以及高质量，对于上游和下游的挑战就会大大减轻。所以一个好的细胞株可以大大缩短我们整个CMC开发周期，同时简单化上下游的压力。总而言之，我觉得这就是我们细胞株的价值点所在。
药鼎记：以前能做单抗就是非常优秀的biotech公司，现在不会做双抗就不是一家好的抗体药公司。李总能否就双抗CMC开发要点简单概述下？
李总：首先双抗其实是一大类各种抗体的集合，它可能有各种各样的结构，它的各种要点，其实差别还是很大的。
CMC开发跟它的分子设计是息息相关的，分子设计得好，就有了一个成功保证。比如像有名的双抗——罗氏的艾美赛珠双抗，它是KIH（knob-into-hole）+通用轻链(common light chain)的结合。我们分析后，发现它有knob和hole有两条不对称的重链，同时它们共有一个完整的轻链，所以它是三条链。那理论上来说，它可能会有knob-knob错配、hole-hole错配以及正确的组装的结构。那么当我们去看的时候，它的设计巧妙在等电点差别非常大！就是可以说它AA、BB和AB的这个等电点差别非常大。所以只要在表达出来了以后，我们去检测它的CIEF或者CEX，就可以很好地去分辨它的不同的错配体。同样到了下游工艺纯化的时候，我们也可以很容易地利用这个等电点的差异对它进行分离。
我还想讲个例子，像M7824，曾经非常火热的双抗分子，它是癌症免疫疗法二代PD-1药物，能同时结合TGFβ 与PD-L1两个靶点。其实很多公司都有做跟M7824类似的分子，我们当时就发现不同的公司针对M7824 TGFβ片段容易断裂的特性策略是不一样的。比如恒瑞，它通过改造M7824的TGFβ段分子结构，尽可能减少或者避免这个断链小分子的形成。
药鼎记：那么，在双抗内卷出现内卷的情况下，你们如何进行创新的？
李总：对于我们CDMO而言，当时拿到M7824分子序列我们没法改。这时候客户提出来，希望把这个断链降低的时候，我们只有一条路就是想办法去做工艺。那么最简单方法就是把它去掉，但是去掉的话就会影响收率。然后我们就去研究这个东西它断裂的原因是什么？后来我们通过上游工艺开发，提高了细胞培养的终末活率，大大提高了它的蛋白质量使得最终生产收率与一般单抗无异。
所以我觉得对于不同的双抗分子，我们在CMC工艺开发的过程中，首先希望客户给我们一个设计比较好的分子；其次针对不同的双抗结构，我们制定合适的细胞株构建和上下游策略，然后尽可能地在保障它的收率的情况下去控制它的杂质；最后我觉得对于所有的双抗而言，相对于单抗，它的制剂面临的挑战更大一些。很多时候，双抗尤其是一些非IG结构的双抗，它的稳定性可能会欠缺一点。
总结
据药融云统计，2020年全球双抗行业市场规模25亿美元，预计2030年中国的双抗市场达到108亿美元，2024-2030年增速54.3%。目前国内共有100多家企业进军该领域，其中就有皓阳生物。所谓“单抗看靶点，双抗看平台”，皓阳生物除了常规的皓越®细胞株平台外，还在此基础上进一步打造Fut8敲除的ADCC加强型稳定细胞株构建平台，从CMC的角度，为双抗项目赋能。作为一种前沿技术，双抗具有单抗所没有的优势，在临床治疗等方面展现出了巨大的前景。
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参考资料：
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