药理毒理学部纳米药物安全性评价专题讨论会总结

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2012-01-31

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纳米技术是当前国际国内的热点技术方法，并已经延伸至制药领域。采用纳米技术制备的纳米颗粒或纳米载体药物有可能改变原化合物及其制剂的安全性和有效性特征，研发者希望通过开发纳米制剂来降低毒性、提高疗效、增加药物靶向性。目前纳米药物研发逐渐成为热点，已有部分纳米药物处于临床试验之中，但上市品种并不多，这是因为纳米药物的安全有效性特征尚需深入探索，纳米药物能否为临床治疗需求提供获益尚需进一步验证。
纳米药物的药理毒理研究可以求证其药学制剂特征，同时也可为后续临床试验目标提供信息。纳米药物的药理毒理研究内容涉及全面的药效、毒性、药代研究，但目前国内外均没有成熟的技术规范，国际上也无相关指导原则出台。国内有申请人正在研发并开始申报纳米药物，但由于对此类品种临床前评价的认知尚不成熟，进一步推进的把握度不高。药理毒理学部整理了纳米药物评价中非临床安全性与有效性技术研究与评价相关问题，经与国内外同行专家广泛交流，组织召开了关于纳米药物非临床安全性评价的专题讨论会，以期深入了解国际研究与评价动态。
1. 会议简介
2011年12月1日，药理毒理学部组织召开了纳米药物非临床安全性评价专题讨论会，会议邀请Abbott、Pfizer、Merck、Alnylam公司在纳米药物非临床安全性评价方面富有经验的多位专家，重点就目前国际上“纳米药物”的分类与管理、研发概况、可能的安全性风险及评价策略等进行了深入讨论。会议也邀请了国内具有相关经验的安评单位和专家参会，如中检院安全评价中心、上海药物安全评价中心。
本次会议讨论的内容包括：药物载体系统中纳米颗粒的系统毒性；siRNA纳米脂质体及其潜在毒性评估；非临床安全性评价中纳米药物的病理学；有关纳米药物的毒理研究和临床试验的技术法规。
2. 关于纳米药物非临床评价的技术认知
经过会议讨论，初步了解并掌握了国际上纳米药物的开发现状和药品监管机构的态度，掌握了按分类管理的非临床研究评价要点，为下一步国内大范围讨论技术要求提供了素材。现总结如下：
2.1 纳米药物的概念和分类
纳米药物基本可概括为两种情况，一是将原料药直接加工制成纳米粒，二是采用纳米级高分子纳米粒（nanoparticles, NP）、纳米球、纳米囊等为载体，与药物以一定方式结合在一起后制成的药物制剂，粒径一般不超过500nm。前者可称为纳米分子药物，后者可称为纳米载体药物，如纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米囊、纳米球、聚合物胶束、纳米中药等。
讨论中认识到，国际上目前对纳米药物尚无统一定义。就纳米药物粒径来说，FDA认为1-100 nm，Abbott专家认为5-200 nm，而Pfizer专家则认为1000nm以下都有可能是纳米药物。关于纳米药物的英文术语也较多，如Nanomedicine、Nanoparticle、Nanomaterials、Nanotechnology。因此关于纳米药物的定义尚需管理层方面的认识统一。
2.2 纳米药物的安全性与有效性
2.2.1 纳米药物的可能特点
纳米药物与常规药物相比较，具有颗粒小、比表面积大、表面反应活性高、活性中心多、吸附能力强等特性，因此可能具有以下特点：1）缓释药物，改变药物在体内的半衰期，延长作用时间；2）减轻或消除毒副作用，在保证药效的前提下减少药用量，或由于耐受性改善而提高疗效；3）改变膜转运机制；增加药物对生物膜的透过性，有利于药物透皮吸收及细胞内药效的发挥； 4）增加药物表观溶解度，提高制剂的载药量；5）有利于药物的局部滞留，增加药物与肠壁接触的时间和面积，提高口服药物吸收利用度；6）防止胃蛋白酶等对药物的水解，提高药物胃肠稳定性，可保护核苷酸，防止其被核酸酶降解；可帮助核苷酸转染细胞并起到定位作用； 7）建立一些新的给药途径。
2.2.2 纳米药物的安全性和有效性特征
纳米药物的药学特性对其药理毒理特性有重要影响，如不同粒径的纳米药物会影响到体内特征，继而影响其药效和毒性。评价纳米药物的非临床安全性和有效性需结合其制备过程或药学特征来考虑。
纳米分子药物：
体内有些组织中的毛细血管内皮细胞间是不连续的，这些不连续内皮细胞连接存在一些窗口结构，而这些窗口结构有助于纳米颗粒通过内皮细胞进入这些组织，从而实现纳米颗粒在组织中的吸收。体内具有不连续内皮细胞结构的组织主要有肝脏、脾脏、骨髓等，这些组织被称为网状内皮系统“RES”。人体中的肿瘤组织也往往具有不连续的内皮细胞结构，这有助于提高药物在肿瘤组织的渗透和滞留，很多抗肿瘤药物也是基于此解剖结构设计以纳米颗粒作为药物载体，达到向肿瘤组织靶向用药的目的。纳米颗粒的大小将很大程度影响纳米颗粒通过这种不连续内皮结构，也将影响纳米颗粒在生物利用度和药物利用效率。另外，肝脏、脾脏和骨髓等组织中富含的巨噬细胞也是纳米颗粒容易在这些组织中聚集的主要原因。纳米颗粒的粒径大小、表面电荷和表面性质是影响纳米颗粒体内分布与PK的主要因素。
纳米分子药物如果以口服或吸入给药时，通常可提高生物利用度，相同剂量下导致暴露量升高而出现毒性，因此有效性和安全性方面需进行必要的试验研究并重新风险评估。会议中Abbott专家也提到了毒性发生改变的情况。
纳米载体药物：
纳米药物载体通常是指粒径在10~1000 nm的一类新型载体，通常由天然或合成高分子材料制成，主要特点是可提高药物的溶解性和稳定性，改善药物性质和靶向性，延长药物作用时间，增加疗效，降低毒副反应等。
该类制剂IV注射后，体内行为、分布等可能发生改变，进而带来安全性特征的改变。因此在药代动力学比较研究的基础上，需要进行相关安全性对比研究：生物相容性、安全药理学、重复给药毒性试验以及其他安全性试验等。其中生物相容性研究内容非常重要，除了当前制剂溶血性研究的内容外，还包括细胞分布、摄取，对细胞成分的影响等等。组织分布发生改变很可能带来毒性靶器官的改变，因此，根据组织分布研究的结果，除了常规重复给药毒性试验外，可能需要其他有针对性的研究内容，如生殖毒性研究、特定器官毒性研究等。
在有效性方面，通常认为如果体内行为发生改变，靶部位局部药物浓度可能会发生改变而带来有效性方面的变化。
3. 纳米药物开发的立题考虑
研发纳米药物通常主要解决两个方面的问题：①改变难溶性药物的溶解性能，减少某些特殊辅料的使用，提高载药量和体内暴露量，从而降低毒性、提高疗效；②定向给药，增加药效靶器官的暴露量、减少毒性靶器官的暴露量，从而提高疗效、降低毒性。
纳米药物的非临床研究，应针对开发立题，从药代、毒理和药效等各方面提供支持性数据。
由于纳米药物可能带来非预期的安全性风险，其开发应考虑临床治疗需求，平衡风险/利益比。目前纳米药物大多以较为难治性的疾病为目标适应症，如肿瘤等。
4. 小结和展望
纳米技术作为新型药物递送系统，可能会实现靶向给药，改善吸收，延缓药物释放，延长药物作用时间，减少药物在胃肠道代谢，提高生物利用度，并降低不良反应。目前该类制剂多处于体外及动物体内试验阶段，虽然部分药物已进入临床试验，但上市品种很少，可能缘于纳米制剂给药后仍有一些非预期的生物机体反应。
因此，纳米药物开发需重视立题，考虑临床需求，同时对对其药代动力学、安全性、有效性等进行全面评估。纳米药物的非临床评价需要结合药学处方工艺及质控来考虑。
药理毒理学部通过纳米药物专题讨论会对该类药物的基本概念和安全性、有效性特点有了初步认识，具体到品种审评中还需与药学、临床部门一并讨论具体的技术审评要求。我们将继续收集并整理相关技术问题，将进一步召开药学、临床、药理毒理专业参与的专题讨论会。