注册分类6原料药审评思路

审评四部审评七室张明平

关键词：注册分类6 原料药审评

前言：注册分类6品种的申报量逐年上升，其中原料药申报也占有不算小的比例。本文拟就原料药审评的思路与各位申办人进行探讨和交流，因为药品审评与研发的目的是相同的，都是为了保证药品的安全有效和质量可控。

注册分类6原料药审评时要关注的第一个问题是药物的类型、结构以及相应的构效关系。这同样也是对所有申报品种的共同要求。只有清楚的把握了药物的构效关系，我们才能在工艺、结构确证和质量研究中捉住关键。但是大多数申报资料都没有清楚的揭示产品的构效关系。作为六类药，这时可以关注被仿制药品的质量标准，注意其质量标准的特点以及颁布的时间。早期的质量标准可能由于历史的原因，质量控制的关键项目可能会有遗漏，应特别加以关注。
生产工艺部分如果该原料药不存在晶型、异构体方面的关注则只需要关注工艺过程中以下三个问题：合成原料的来源及纯度、中间体质控手段、二类以上有机溶剂。因仿制药品已上市多年，其化学成分的安全有效性已经得到验证。但不同厂家采取的工艺不同，采用的原料、有机溶剂不同，带来的杂质不同，从而带来安全性和有效性方面的问题。因此应重点关注的是工艺可能给成品带来的杂质。但如果该原料药存在晶型方面的问题，则还应当关注产品的精制方法，并在质量研究中要求申报单位提供多批样品的粉末X射线衍射图谱或其他图谱证明样品晶型的批间一致性。如果存在异构体方面的问题，则应对中间体质控手段严加要求。涉及手性中心的步骤应提供能分别不同异构体的质控手段及相应图谱。
结构确证部分应注意的是产品通过各种手段揭示的与被仿制品的结构的一致性。因对照品成为衡量原料药的一个标尺，故必须阐明其合法来源。通常中检所提供的对照品比较可靠。如果该原料药存在晶型方面的问题，则应当注意其粉末X射线衍射图谱与对照品的一致性。如果存在异构体方面的问题，应要求申报单位针对原料药的结构特点进行解析，明确其绝对构型。
质量研究与质量标准是六类化学原料药审评中的关键，应从对照品来源、检验项目、检验方法、检验结果四个方面来把关。申报单位通常会参照国家标准（或进口标准）进行质量研究，并与对照品进行对比，如中检所无法提供则应以市售品做比较。市售品通常要求应为原发厂家。但如何判断是否为原发厂家有时不太容易。检验项目方面则要根据本品的结构特点，工艺过程，结合同类产品质量标准及指导原则的要求，判断是否存在漏检的项目。有关物质检查通常是一个必须的检查项目，即使原国标中无此项检查也应进行。检验方法则要关注常规检测项目用的方法是否是常规的检测方法，重点关注的是有关物质和残留有机溶剂的方法学研究是否符合要求。检验结果则看本品与对照品是否一致。
稳定性研究重点关注加速试验和长期留样试验的检测项目和时间是否符合要求。检测项目必须能够反映产品质量可能会发生的变化，通常为有关物质、pH、微生物限度、含量等，有时还需根据原料药的结构特点增加某些项目如晶型的稳定性、空间结构的稳定性等。对于六类仿制药，如被仿制药有效期为两年或两年以上，则只要该原料药在6个月加速和6个月长期稳定性试验中各项检测指标无明显变化就可以给两年的有效期。

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