奥利司他生物等效性指导原则草案

发布日期

2017-10-31

发文字号

信息分类

指导原则

有效地区

中国

时效性

现行有效

实施日期

颁发部门

中检院

正文内容

包含非强制性建议

奥利司他生物等效性试验指导意见草案

本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是美国食品和药品监督管理局（FDA）目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并非强制要求FDA或公众。可以使用任何另一种方法，只要所用的方法满足适用的法规要求。如果讨论本文建议以外的其他方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。

活性成分：	奥利司他
剂型/用药途径：	胶囊/口服
推荐的研究方案：	1个

研究类型：以药效学（PD）为终点的体内生物等效性试验

试验设计：多剂量、三向交叉体内试验，包括两个剂量的参比制剂和至少一个剂量的受试制剂。应按参比制剂说明书给药。

给药剂量：60mg

受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。

附注：

•在整个研究过程中，饮食应该标准化和严格控制，按说明书30%的热量来自脂肪。

•受试者应食用所有提供的食物。

•在控制饮食和至少5天没有使用药物的情况下，开始导入期（run-in period）研究。

•继此导入期研究，受试者应按如下给药：

(1)参比制剂60mg/次，每天三次；

(2)参比制剂2 x 60mg或120mg/次，每天三次；或

(3)受试制剂60mg/次，每天三次；和/或2 x 60mg/次，每天三次。

•三个治疗周期中的每个治疗周期至少要持续9天

•每个治疗周期间应间隔至少4天的清洗期。

•粪便样本的收集和测量必须准确，以确保足够的数据。

•鼓励申请人在启动关键的生物等效性研究之前向FDA提交一份评估报告

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PD终点：选择在稳定状态下24小时期间粪便中排出的脂肪量与每日摄入的脂肪量的比率作为药效学终点。

建立BE的指标：体内PD BE研究应该用结合了E_max模型的剂量标度法来进行数据的统计分析。为建立生物等效性，相对生物利用度的90%置信区间必须落入80%-125%范围内。

源自粪便脂肪排泄的PD研究数据应用两步的剂量标度法进行分析，以评估相对生物利用度。FDA推荐这种方法，用以应对与PD终点有关的响应曲线的复杂性。基于这种方法，根据受试制剂和参比制剂的相对生物利用度评估BE。相对生物利用度F，是受试制剂和参比制剂产生等效的PD响应的剂量比。其计算考虑了研究内剂量响应。

单剂量受试制剂研究分析

参比制剂的剂量（D_R）和观察到的响应（E_R）之间的关系假定遵循E_max模型：

在此公式中：

E_R=响应

D_R=给药剂量

E_0R=未给药的基线响应

E_maxR=拟合的药品最大药效

ED_50R=产生50%拟合最大药效所需剂量

应用剂量-标度法测定相对生物利用度，φ_R在上述等式中适用于参比制剂多剂量（0mg（基线），60mg一天三次，120mg一天三次，…）平均或合并的剂量响应数据。基线响应应在导入期（run-in period）确定。平均响应可以根据PD响应数据的分布计算为几何平均值或算术平均值。如果数据是正态分布的，可以使用算术平均值，而几何平均值可能更适合对数正态分布的数据。拟合的结果是三个模型参数的值：E _0R,E _maxR,and ED_50R。

可通过将φ_R的倒数，E _T，用于受试制剂响应数据的平均值，计算一个剂量受试制剂相对于一个剂量参比制剂的相对生物利用度F。如下所示（使用三个模型参数的拟合值）：

多剂量受试制剂研究分析：

PDBE研究方案仅用受试制剂单剂量是可接受的，然而，受试制剂和参比制剂都使用多种剂量可以丰富试验数据，提高估计值的准确度。PD研究应设计为随机交叉试验，至少2个剂量的参比制剂和1个剂量的受试制剂。如果愿意，可以增加受试制剂和参比制剂的剂量以提高剂量-标度（Dose-Scale）分析中参数的准确度。对于这类研究，通过同时将受试制剂和参比制剂的剂量响应数据拟合到上述模型修改后的式中（如下所示），可以测定出受试制剂的相对生物利用度F。

y = 响应, i =治疗指数(0 = 参比制剂, 1=受试制剂), F⁰= 1， F¹是用来评估生物等效性的相对活性。.

这个修改的模型是基于假定对受试制剂和参比制剂来讲E₀和Emax都是相同的。ED_50R(对于参比制剂)就是ED_50R本身，而ED_50T(对于受试制剂)是ED₅₀/F¹。

Ｆ置信区间的计算

剂量标度法测定BE需要两步。首先，用上面描述的任何一个程序，通过将相关版本的Emax模型拟合到平均剂量-响应数据，从数学上描述了研究剂量响应关系，得到了F的估值。其次，可以用bootstrap 程序估算F 90%置信区间。将上述模型中的一种拟合成一个由重复的补替抽样法（sampling with replacement）产生的“样本剂量-响应数据集”得到F，每个bootstrap估值包括F的计算。用Efron's bias corrected and accelerated (BCA)方法计算F 的90%置信区间。

体内试验的豁免要求：120 mg的规格符合以下条件可以申请豁免：（i）规格为60mg时生物等效性试验数据符合要求（ii）所有规格的体外溶出试验数据可接受（iii）所有规格的处方比例相似。

请注意，60mg和120mg规格的奥利司他胶囊是两个单独的参比制剂。对各受试制剂，需要参照相关的NDAs提交两个单独的申请。对于120mg规格，体内生物等效性申请豁免需要提交：（i）提交包括可接受的60mg规格体内PD BE数据资料的ANDA；（ii）互相参照（cross-references）120mg规格的ANDA；（iii）符合21 CFR§320.22(d) (2)标准。请参考工业指南：Variations in Drug Products that May Be Included in a Single ANDA，出处： BE研究。