不同版本《抗高血压药物注册临床研究指导原则》的评析

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近年随着抗高血压新药的不断研究，注册临床研究越来越成为各制药公司、临床研究者、政府管理和评价机构关注的热点。在此基础上2000年ICH形成了E12指导原则，系统介绍了在美国、欧洲、日本三方共同对于抗高血压药物临床研究的基本要求和建议，2004年EMEA也颁布了欧盟地区对于抗高血压新药临床研究的技术指导原则，我国早在1993年卫生部就颁布了在我国注册新的抗高血压药物开展临床研究的相关技术指导原则。这些指导原则极大地规范和推进了临床研究的深入发展，ICH的指导原则使各地区的临床研究遵循共同的准则，使得各地区之间的临床研究结果得以互相最大可能的接受，提高了注册的效率和减少不必要的重复临床研究。本文就以上几部指导进行比较和评述，希望对读者理解不同的指导原则有所帮助。
一、起草背景
三部指导原则的起草背景存在较大的差别。中国1993年的指导原则起草背景在于当时循证医学尚未被全方位地推广，一些大型的国际高血压临床试验的结果尚未公布（如HOT研究），因此此时的高血压诊断标准仍然定位于DBP大于95mmHg，高血压治疗的评价仍然集中在对于降压作用的评价，而ICH和EMEA的指导原则颁布时，一系列的以死亡，心血管死亡和心血管事件为终点的大型临床试验结果得以公布，美国JNC6,7和欧洲的高血压治疗指南随着这些临床试验的公布，治疗指南越来越按照循证医学的证据得以完善，此时的高血压药物临床研究指导原则在很大程度上吸收了这些成果，并得以充分的体现。
二、有效性评价
1993年卫生部的指导原则中仅提及了血压降低作为有效性评价的衡量标准。
ICH提出抗高血压药物有效性评价的基本原则是药物对收缩压和舒张压的作用，如此之外，正式的住院率和死亡率研究对抗高血压药物在上市前并不是常规要求，但即使药物的降血压效应已经证实，对心血管并发症发生率和死亡率方面的益处仍然需要进一步研究，这可以在上市后完成，但大量正在进行的这种研究的结果可能会影响这些观点并调整相应的技术要求。需要注意的是，若药物有可能对死亡率和/或心血管并发症的发生率有不利影响，则需在上市前完成这种研究。
EMEA的指导原则指出评价高血压药物不仅要观察药物的降压效应，同时要观察药物对心、脑、肾、血管等靶器官的损伤是否具有保护作用，而对于心血管并发症发病率和死亡率要进行大规模的、持续服药至少一年的临床试验，全面分析临床试验中获得的关于心血管并发症发病率和死亡率的有用资料，只有当新抗高血压药物对以上终点肯定没有副影响时，才能允许注册。否则，就要进行附加研究，以证明对这些终点的确切影响
可以看出，以上的三部指导原则在有效性的评价上存在明显的差异，这与近年对于高血压治疗理念发生较大变化有直接关系，临床实践的发展认识到高血压的治疗不仅是降压效果的获得，而是综合控制危险因素，降低心脑肾各靶器官损害，降低死亡和心血管并发症，这些直接影响了对于高血压药物评价的全面性，而欧盟指导原则由于颁布时间较晚，不仅要求新的抗高血压药物具有好的降压效果，同时希望最好具有一定的靶器官保护作用，同时在上市前必须有一定的资料证明对于临床终点没有不利影响。
三、降压作用的评价
1、收缩压和舒张压的关系
1993年卫生部的指导原则中把舒张压作为评价降压作用的主要指标，当时认识到舒张压的重要作用，而EMEA和ICH的指导原则在强调舒张压在诊断和治疗上的意义外，同时指出单一的收缩压增高或主要是收缩压增高有重要意义并是可治疗的危险因素，因此需要明确评价药物对收缩压的作用。因此强调了收缩压升高的重要性，明确提出在评价舒张压的同时，要评价药物对收缩压的作用。在收缩压和舒张压同时升高的病人中开展研究可以同时评价对升高的收缩压和舒张压的作用。
2、降压疗效的判断
在降压疗效的判断上，1993年卫生部的指导原则把降压有效率作为主要指标，对显效、有效、无效做了明确的定义，而ICH和EMEA均把与基础血压相比，给药间隔末（谷值时）血压的降低幅度作为主要评价指标，两者之间的差别为计数资料和计量资料的差别。EMEA也同时采用了依据疗效判定标准来评价降压有效率的计数方法，疗效判定标准包括：血压降至正常或收缩压降低大于20 mmHg 、舒张压降低大于10 mmHg的病人的百分率，应根据统计学和临床相关性讨论得出结论。
3、血压测量的方法学和系统误差的控制
EMEA和1993年卫生部的指导原则均特别强调了血压测量方法学的标准化和测量仪器的准确性，同时三部指导原则均指出，因为血压的读数存在系统误差（偏倚），血压的自发性变化可能很大，所以研究应尽可能采用盲法和随机、对照的方法，以减少偏倚的产生。
4、降压疗效中ABPM的地位
对于动态血压监测（ABPM），三部指导原则均给予了肯定，它对于日常活动中血压的变化提供更全面的结果，重点关注在较长的给药间隔内，给药间隔末期是否对血压仍有足够的控制，而在峰值时没有对血压产生过度的降低，同时可以对谷/峰比值进行评价。ICH虽然建议采用严格的标准（如减去安慰剂的谷/峰比值≥50%），但对这些比值的解释和计算方法在三部指导原则中均未给予详细的说明，如何解释ABPM的结果，可能需要进一步的探索。
5、对照的要求
ICH和EMEA指导原则均建议在短期研究中，试验设计采用同时进行安慰剂对照、阳性对照药和试验药研究，它不仅能支持有效性，还能与标准治疗进行比较。在是否必须要求与现有的阳性药物进行比较上，ICH没有给出明确的态度和回答，而EMEA则要求至少应采用一种标准药物作对照来进行平行试验，证实新药与一个公认的抗高血压标准药物在疗效/安全性上的相似比率。两步指导原则均强调了在阳性对照药试验中试验灵敏度的重要性。
四、安全性评价
三部指导原则均强调了安全性评价的重要性，指出了抗高血压药物安全性的评价除了常用的评价指标外，还应特别关注血压的过度下降（低血压）及反弹现象，对心脏的节律、心脏传导、冠脉窃流效应、心血管疾病的危险因子（如血糖、血脂）及靶器官损伤的作用。
在安全性数据库数量的要求上，ICH建议至少需要1500名患者的数据量，其中包括300-600个患者6个月, 100个患者1年的数据，但同时指出对于大量可能发展为高血压的无症状人群长期用药，该数据量可能太小。EMEA没有明确对数量进行规定，但必须包含持续服药至少一年的临床试验，以评价对于心血管并发症发病率和死亡率的影响，当然在这种长期给药的试验中，也可以观察到其他的不良反应。
五、复方药物
ICH 指导原则主要介绍了复方研究的两种研究类型，分别为析因研究和单药治疗效果不满意病人的研究，而EMEA指导原则主要强调了用于初始治疗和单药治疗效果不满意病人治疗的复方，应该采用不同的研究方法，并明确提出对于不同类型的复方，应该采用不同的研究设计，以达到相应的研究目的。

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