欧盟草药产品申请上市许可（目录和混合申请）和简化注册申请所需非临床研究文件指南

发布日期

2007-11-21

发文字号

信息分类

其他

有效地区

时效性

现行有效

实施日期

颁发部门

CDE电子刊物

正文内容

审评二部黄芳华译

译者注：2006年9月7日欧盟EMEA发布了Guideline on Non-clinical Documentation for Herbal Medicinal Products in Applications for Marketing Authorisation(Bibliographical and Mixed Applications) and in Applications for Simplified Registration，该指南为草药产品在欧盟申请上市许可和简化注册申请所需的非临床研究文件提出了要求，现翻译该指南，为了解植物药在国外的要求情况提供参考。

实施概要
本指南旨在为经典的（well-established）草药产品上市许可申请、混合申请和传统草药产品的登记注册的准备和评价提供建议。本指南应与指令2001/83/EC修正件所要求的常规要求（尤其是附件I）和EMEA发布的一般方法学要求一起阅读。
1．前言（背景）
草药产品在欧盟内和欧盟外广泛使用。这种广泛使用已产生了与非临床安全性相关的大量的目录性信息。但是，关于经典和传统的草药制剂的已发表的非临床试验经常是不完善的或不符合现在的要求。草药产品的复杂组成带来了另外的挑战。为了获得这种产品固有风险的更好了解和促进连续性的安全性评价，有必要说明一个非临床研究资料的最低要求。已发表的毒理学信息包含系统的被过期专论接受的、良好控制有效的临床经验（关于人用药时间和持续时间）、流行病学研究和资料、以及由在人身上广泛使用而获得的上市后经验，可导致避免不必要的动物试验（指令2001/83/EC修正件，附件I，Part II (1)b）。
指令2001/83/EC修正件允许在目录申请上市许可中使用已发表的文献，以混合申请上市许可时应增加新的试验。传统草药产品的简化注册申请将基于专家报告、目录性资料以及必要时的新试验而进行。这些法规要求决非放松在指令2001/83/EC修正件所提出的安全性证据的要求。所有病人或消费者安全性相关的所用方面均应在合适的文献或合适的文献综述参考中涵盖，并在申请上市许可的非临床总结或登记注册程序中的专家报告中说明清楚，以及缺乏资料时的调整，均应提交。对于使用了相当长时间，有时是上百年的草药制剂的目录性资料的特殊性质，申请者和主管当局在如何准备和评价这些申请时需要另外的指导原则。
2．范围
本指南对经典的草药产品以目录申请（bibliographical applications）上市许可所需的非临床资料的最低要求提供指导原则。如果已发表的文献不能满足这些最低要求，另外的非临床试验可能是必需的，因此导致了“混合申请（mixed application）”。本文对于传统草药产品的简化注册申请（simplified registration）在专家报告应提及非临床安全性方面，以及为证明安全性另外的非临床安全性试验是必需时，提供指导原则。本指南在准备草药专论集的文件架构或进入传统草药物质目录时也可应用。
3．法规基础
涉及到传统草药产品的指令2001/83/EC的10a章节（由2004年3月31日欧洲议会和委员会2004/24/EC指令修正），明确了如果可由详细的已发表的科学文献、符合指令2001/83/EC修正件的附件I中的II (1)部分提出的要求、证明药品的活性物质在欧盟共同体中经典药用至少十年、根据附件I中所列出的要求被认为是有效的和可被接受的安全性水平，申请者将不要求提供药理学和毒理学试验结果。
指令2001/83/EC修正件的2a章节，对于至少30年以上的长期应用历史（包括在共同体内应用至少15年）的传统草药产品的简化注册申请提出了特殊的要求。根据条款16c，注册申请，在其他条目中应伴随有连同一个专家报告一起的安全性资料的目录性回顾。主管当局可要求另外的、必需的为符合附件I的安全性评价要求的资料。如果申请与某一草药物质相关的传统应用申请，制剂或在组方中包含有的联合应用，参考条款16f的第一段，不需要提供条款16c(1)(b)(c) 和(d)中所要求的特殊的资料，条款16e(1)(c) 和(d) 将不适用。
4．非临床文件
4．1常规方面
任何评价均应在确定草药物质/草药制剂基础上。即使在非临床研究文件准备时仍无法获得质量“非常好”的文件，草药物质/草药制剂基本的植物学和植物化学特征必须建立。不同的草药制剂存在和草药制剂的合用可能已经在应用，应予以考虑，以及对于特异、单纯和良好特征的草药制剂的可获得的人用经验应予在资料中说明。如果DERs可比，来源于相同的草药物质、采用相似的提取溶剂（如不同的乙醇/水混合物）来的提取物产品的资料可以使用。
本文件应基于广泛的科学文献的文献研究，包括特殊的植物药疗法和传统草药的手册和专论（ESCOP, WHO），以及电子数据库检索。检索方法和检索结果应在文件中说明。不符合当前要求（如GLP要求）的非临床研究，应对其可靠性进行判断。应避免动物试验的盲目重复。特别是，应评价在动物试验中预期的作用是否可改变获益/风险的评价以及是否导致给予上市许可或注册决定的否决。
对于很多包含有经典或传统草药产品的草药制剂，充分的安全性特征可能由它们的长期药用和/或食用历史确证。但是，在有安全性担忧或怀疑的情况下，需要进行非临床研究。缺乏某些特异性的非临床试验（如遗传毒性试验）也可能引起安全性担忧。若对于上市许可需要这些附加的研究，申请者应提交混合形式的申请。
当有符合指令2001/83/EC修正件的条款、充足的和良好的证实的包含有器官毒性的人用经验情况下，对于传统和经典的草药制剂，不需要进行单剂量和重复剂量毒性、免疫毒性和局部耐受性试验。同样，如果没有担心某特异性风险的理由时，包含有安全药理学和药代动力学的药理学试验也是不必要的。草药物质/制剂和其他药品之间药物代谢相互作用的可能性必须讨论，以及在体外试验进行药物代谢相互作用研究的可能性应考虑。专家报告应明确为何这些有证明文件的人用经验可证明人用该植物制剂的安全性，虽然这些试验无法获得（附件I的2(1)c部分），并给出理由。
通常，在长期应用过程中收集的有证明文件的经验，是传统和经典的草药产品非临床评价的主要基础。基于这个原因，特殊的关心应集中于在临床上难以甚至是无法检测的作用。这些作用包括生殖毒性、遗传毒性和致癌性。对于评价草药物质/制剂，分离的组分的这些相关的资料必须予以讨论。经典和传统的草药制品可能需要进行附加的非临床研究，当已发表的文献无法获得或不充足时。鼓励股东（stakeholders）或有兴趣的合作方的协作方式，对可比的植物制剂进行研究，例如从同一草药物质中以不同浓度的乙醇提取的和有可比性的DERs的提取物。
4．2生殖毒性
针对生育力的生殖毒性研究一般是不需要，除非有引起担忧的原因或该产品明确用于妊娠期。那将要求更详细的评价，包括在激素样作用或调节生育力的传统应用方面的文献报道。对于草药物质/草药制剂，这些资料的相关性必须进行讨论，应考虑到植物化学特征、剂量、给药途径、给药期限等。关于胚胎和围产期发育的生殖毒性潜在性应评价，并同时考虑暴露的资料。对于很多老的物质可获得生殖毒性资料，但是，这些资料常常不可靠。在结果的显著性不明显但有理由怀疑时，要求重复这些试验。如果生殖毒性（非临床、临床、流行病学、上市后、传统应用）阳性结果在文献中被肯定时，必须进行更进一步的生殖毒性研究，除非申请者提出正当理由。如果符合以下的一个标准，不必在动物上进行生殖毒性试验：
·由于上市后研究或流行病学资料足够或可获得上市后的安全性研究。
·对系统和广泛的科学文献研究和上市后经验的结果评价不能肯定有生殖毒性阳性结果，和该草药产品不拟用于妊娠期和哺乳期。
·有来源于妊娠妇女和婴儿的研究结果。
·该药品不拟用于有怀孕打算的妇女。
临床概述应提及有怀孕打算的妇女和婴儿。这种信息的评价和标签应遵循EMEA相关的指导原则。
4．3遗传毒性
应评价草药制剂的遗传毒性。对于很多活性物质可获得遗传毒性资料，但是对于安全性评价它们的质量常常不合格的。当无充分的评价时，要求进一步的遗传毒性试验。
研究的重复仅在结果的相关性不明确时或结果引发安全性担忧时要求。对于某草药制剂或来自某特殊化学类别的草药组分，提示遗传毒性的发现是引发担忧的理由。黄樟醚类物质的例子就是证明，但是，遗传毒性结果可能源于结构的特殊。提示无遗传毒性的结果可能可外推至另一草药制剂，而无需强迫的进一步研究。在这种情况下，这些草药制剂间的差异应说明，并必须提供为何这些差异预计不会影响遗传毒性的理由。
在可获得的遗传毒性资料不充足时，推荐先进行体外试验。在体外试验表现出阳性结果时，应由合适的研究（主要是体内试验）予以确定。先在一组不同的细菌种属和代谢活化条件下进行细菌回复突变试验以评价遗传毒性是合适的。该试验能检测到相关的遗传改变和大部分遗传毒性致癌物。在一些情况下，某草药产品的遗传毒性结果可能?跟在另外的植物化学研究后?明确地归因于有肯定的安全性性质的确定组分，如槲皮素。如果阳性结果无法归因于有肯定的安全性性质的特殊性组分，应进行附加的体外试验如小鼠淋巴瘤细胞试验，和必要时，应进行体内试验。
4．4致癌性
在无潜在致癌性担忧时无需进行致癌性研究。
应考虑拟定的人用药期限。
即使对于传统的或经典的草药制剂怀疑有致癌性作用，也不一定必须要求进行致癌性试验研究。在这些情况下必须明确可能的致癌性作用原因。在评价中应包含以下的考虑：
·该怀疑是否是基于遗传毒性试验的结果和是否能由进一步的遗传毒性试验（主要是体内试验）确认？
·该怀疑是否基于可能的后继机制？
·考虑拟用途、用于反驳怀疑性的可获得的文献资料（非临床、临床、流行病学、上市后等）的范围和质量是否充足？
·考虑来自于草药产品的预期获益，用于阳性的获益/风险评价的可获得的文献资料（非临床、临床、流行病学、上市后等）的范围和质量是否充足？
4．5毒代动力学资料
毒代动力学资料主要在新产品的动物试验中联合在一起要求。这些动力学资料主要在如果有已知的治疗活性或有特殊毒性性质的某一确定组分或某一确定组分类别可被确定时进行要求。
5．非临床研究总结/综述/专家报告
指令2001/83/EC 修正件的附件I所要求的所有相关章节均必须说明。强制申请者/专家指出对草药制剂进行非临床试验的必要性与否。若草药产品拟和其他药品一起使用，应明确相互作用的可能性。这些事实的有理的表现，促成上市认可申请的接受和利于管理当局的评价。如果文献指出某草药制剂与拟上市的制剂不同，需提供尽管存在形式不同为何资料还可应用的详细的解释。
专家应讨论可获得的发表的，与草药制品类似的的、同种植物不同部分的以及同属或植物科中的相关种的毒理学资料。如果有某草药制剂的经典组分的毒理学资料，专家应讨论这些资料对于评价草药制剂安全性的相关性。
毒理学担忧阈值（thresholds of toxicological concern，TTC)的概念（Structured-based thresholds of toxicological concern (TTC): guidance for application to substances present at low levels in the diet，结构基础的毒理学担忧阈值：饮食中低水平存在的物质申请指导原则）对于评价与草药物质/草药制剂的次要成分相关的安全性可能是有用的。判断的标准应适合于草药产品的特殊状态。
资料表述应证明，该产品的安全性水平对于经典/长期应用和SPC中所指出的条件的考虑，是可被接受的。对于研究结果的解释，应讨论与目前要求差异的相关性。