对国际多中心注册申请中药理毒理资料的分析

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2007-11-27

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胡晓敏赵德恒

注册管理办法对创新药的审评采取鼓励的政策，目前国内的创新药、国外的创新药（国际多中心）申报较多。本文主要介绍国际多中心注册中，药理毒理资料申报的情况。由于每个公司申报新药的经验不同，新药研究的阶段不同（国外进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期等），进行的药理毒理试验不同，申报国际多中心品种的资料整理差别较大。在此对国际多中心申报中药理毒理方面准备资料的情况进行分析，希望对国外申报品种的资料整理有所帮助。
1．提供资料全面，符合国内注册的要求
大多数研究单位提供的资料比较全面，基本符合国内注册的要求。如某个喹诺酮类抗菌药的申报，在国外进行了Ⅰ期、Ⅱ期临床试验。其资料按中国注册的要求提供，特别注意根据品种的特点，及在中国申报注册的目的，进行相关研究并整理相关申报资料。具体如下：
主要药效学：体外抗菌活性：提供了国外的体外抗菌活性试验资料，因在中国申报，考虑到国内外菌种对于药物敏感性可能存在的差异，申报单位在国内进行了近期临床分离菌的1000多株的体外抗菌试验，并与上市的喹诺酮类药物进行比较，从体外试验验证在主要抗菌谱上与国外试验结果的差别。进行了体外作用机制的研究。在国内进行防耐药突变菌株选择的研究。
动物药代动力学：提供了不同动物的药代动力学参数、分布、代谢（种属间的差异）、排泄数据，对于细胞色素P450同工酶的影响。根据喹诺酮类中已知的PK/PD相关性（如AUC/MIC比值），通过动物的PK数据预估药物的人体有效剂量。
一般药理研究：喹诺酮类药物关注心脏安全性的问题，重点有：对QT的影响，对hERG通道的研究。
长期毒性：重点关注动物心电图的的变化，监测QTc。进行了毒代动力学的研究。
光毒性：根据喹诺酮类药物可能有光毒性的问题，进行光毒性的研究。
以上资料的整理，使审评人员对所关注的体外抗菌作用国内外的差别、耐药、心脏毒性、光毒性问题等有了明确的认识，对整个品种的安全、有效性和品种的特点有了全面的了解，利于本品种的顺利审评。
2．国外进行了全面的药理毒理研究，但资料准备有欠缺
国外已进行了全面的药理毒理研究，但资料准备有欠缺，这种情况主要表现在：品种已进行全面的药理毒理研究，国外进行的临床例数也较多，企业认为品种已在国外人身上进行，因此药理毒理资料简单给予就行，故提供的是各项试验的综述，甚至是摘要，不附原文。曾看到一份申报国际多中心品种资料中，所有药理毒理资料非常少！审核过此申报资料后，仍无法清楚以下问题：包括试验的具体情况、摘要结论的来源及分析的依据、根据药理毒理资料能为临床研究提出何种建议等等。如果申报资料中临床研究资料全面，还能有安全性、有效性的一些参考。如临床资料也很少，根据提供的资料很难分析在中国人进行临床的安全有效性数据，那么要想快速进入临床，并与国际同步就会因信息不清难以进行。既然国外进行的研究很多，申报时应将详细的试验资料申报，一个完整规范的申报资料对审评进度起着关键的作用。
3．综述资料与具体专项报告不同
综述资料所附试验项目较全，但具体涉及到单项的药理毒理资料少。药理毒理资料有一份资料综述，一般来讲，国外研究在药代、毒理、生殖毒性方面进行的研究比较全面。综述资料会介绍进行的所有试验的项目和结论（如探索性的毒性研究，正式的毒性研究，长期毒性有几个研究），但在具体的每份试验报告中，可能提供的资料只是试验的一部分，如长期毒性只附有两种动物各一份长期毒性报告。此时审评人员会考虑，为何正式试验毒性剂量低，探索性试验剂量高，探索性试验有那些不良反应？试验剂量选择的依据？如提供的资料完善，就对品种的情况有全面了解，对其分析安全性更有把握，审评人员对品种作出结论担忧会减少。
4．申报资料少
申报资料少，不能满足在国内注册需要。如某些药物在国外进行的临床处于早期，进行的临床前研究也少。由于研究的阶段性问题，一些药理毒理研究还未进行，如较长时间的重复给药的毒性研究、部分生殖毒性等。企业会解释中国对此类药物需求的迫切性，并说明在国外已进行人体研究，为何中国比国外需要更多的试验资料。我们认为，若此类病人在国外少，在中国多，在中国进行临床研究时受试入组病人快，如在国外少量的临床研究中未见不良反应，但在中国铺开进行大规模的临床研究，也许出现国外未见到的不良反应。由于中国医疗体制与国外不一样，出现了不良反应，病人的保险、救助不一定能跟上。因此在安全性数据少的前提下，不能简单地以已在国外少量进行临床作为在中国快速进入临床的依据。

上述对国际多中心品种申报资料中药理毒理资料的分析只是个人的看法。欢迎外国企业引进创新药进入中国进行临床试验，既能给中国患者提供一些治疗的选择，也能提高国内新药临床研究水平，但前提始终是需提供全面的在国外进行的研究信息，以权衡创新药临床试验给中国患者带来的风险利益。

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