注册分类六原料药有机溶剂残留研究中存在的问题

审评五部审评九室何伍

近期药审中心对多轮审评给予了更多关注，为减少多轮发补情况，也提出了相应的措施，例如与申报单位进行更全面的沟通等。为了减少多轮审评行为，我们也对审评中常见的发补问题进行了统计分析，以期引起申报单位的关注，避免在研发工作中类似问题的重复发生。
根据审评五部2月下旬至今对审评中注册分类6原料药发补情况的统计，发补的问题以药学为主，其中有机溶剂残留存在的问题较多，主要体现在以下方面：（1）由于国家标准没有制定该项的检查，故申报单位没有提供这方面的研究资料。（2）虽然进行了有机溶剂残留的研究，但是没有针对工艺路线所使用的有毒溶剂进行研究。有的品种只是根据国家标准中制订的有机溶剂种类进行研究，忽略了同自行研制工艺的结合；有的品种虽然进行了比较全面的研究，却没有在标准中制定此项检查。
我们知道，原料药的制备工艺是最具有个性化的，同一种化合物，采用不同的工艺可能会使用不同的有机溶剂，即使同一条合成路线也可能会采用不同的有机溶剂，因此原料药有机溶剂残留的研究应根据工艺的特点进行，而不只是简单照搬国家标准的要求进行研究，这样才能做到有的放矢。比如一个注册分类6的原料药，国家标准没有制定有机溶剂残留的检查，而工艺中使用了甲苯、乙腈、二氯甲烷等二类有机溶剂，同时重结晶溶剂也使用了异丙醇，申报资料中质量研究却没有进行有机溶剂残留的研究，其主要理由就是国家标准没有制定有机溶剂残留的检查。审评中遇到的另一个原料药，申报资料中对工艺中所使用的有机溶剂甲苯、DMF、氯仿及重结晶溶剂异丙醇进行了研究，均有检出，但是标准中没有制定这方面的检查，原因是国家标准没有制定，或者国家标准中只制定了甲苯的检查，故没有制定DMF、氯仿及异丙醇的检查，因此造成了不必要的发补。产生以上问题的主要原因是申报单位对国家标准与企业申报标准的关系理解有误，国家标准是一个最基本的标准，不可能包含所有的情况，同时国家标准还存在一个逐渐提高的问题，而每一个申报单位所申报品种的情况又有不同，特别是对原料药有机溶剂残留的检查，不同的申报单位所采用的工艺路线的不同，使用的有机溶剂不同，需要研究和控制的项目也不同。因此一定要根据所申报产品的具体工艺制定合理的质控方法及限度。
以上仅是针对已有国家标准原料药审评中的一个常见问题进行了分析，对于已有国家标准产品，类似的问题还比较多，希望研制单位能举一反三，切实切合自研产品处方工艺和特性进行质量研究，制定质量标准。

注册分类六原料药有机溶剂残留研究中存在的问题

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