关于对预防用生物制品注册标准的理解和拟定原则的考虑

关于对预防用生物制品注册标准的理解和拟定原则的考虑
生物制品组高恩明
《药品注册管理办法》（试行）第一百五十八条至第一百六十条规定，“国家药品标准，是指国家为保证药品质量所制定的质量指标、检定方法、以及生产工艺的技术要求，包括国家药品监督管理局颁布的《中华人民共和国药典》、药品注册标准和其他药品标准。药品注册标准是指国家药品监督管理局批准给申请人特定的标准，生产药品的药品生产企业必须执行该注册标准。药品注册标准的项目及检验方法的设定，应当符合国家药品监督管理局发布的技术指导原则及国家药品标准编写原则与细则的有关要求。申请人应当在原料的质量和生产工艺稳定的前提下，选择有代表性的样品进行标准的研究工作”。
国家食品药品监督管理局药品注册司在对《药品注册管理办法》（试行）相关问题的答疑中强调：“药品注册标准是国家药品监督管理局批准给申请人特定的药品标准，是生产该药品的企业必须执行的标准。正式标准是指新药试行标准转正后的标准以及国家已批准或者已经收载《药典》的标准，两者即有联系又有不同。注册标准是该药品生产企业生产该药品所必须执行的标准，如果该药品有多个企业被批准生产，也就是有多个药品注册标准，但均不得低于《药典》的标准；注册标准仅适用于特定的企业生产该种药品，不适用于其他企业；药品监督管理部门依据该企业的药品注册标准检验、监督，不以这个企业的注册标准去检验另一个企业生产的同类药品，也不能仅以《药典》来检验和监督”。
我们对法规的理解是，申请人在进行药品注册时需提供根据药品研发的实际情况拟定的质量标准，该药品获得上市后，该标准即成为注册标准，注册标准是国家标准的形式之一；通过新药申请而获得的注册标准为试行标准，经批准转正后为正式标准。设定药品注册标准是药品注册体制改革的重要内容之一，也是提高我国药品质量的重要举措。此前由于注册申请人对药品注册的理解不统一，因此在药品注册质量标准复核问题上也曾产生过许多问题和争议。相对化学药品，生物制品具有其特殊性，不同厂家生产的相同产品其工艺、产品质量及活性成分等均有可能不一致，因此对生物制品开展制定注册标准的工作有非常重要的意义。由于预防用生物制品（疫苗）的使用者是健康人群，需要在安全性方面严格控制，有的企业在申请临床研究时，标准制定的较低，但将用于临床的样品做的很精制，临床上的不良反应比较小，效果评价较好；在批准上市之后，生产过程不像临床前那样严格控制，虽然质量仍在制定的标准范围内，但与临床研究用样本的质量有了较大的差距，以至于出现了临床研究结果与上市后应用结果反差较大的现象。例如，流行性感冒疫苗中所含的卵清蛋白残余量与疫苗的不良反应有关，研制者将质量标准定为5ug/剂量（WHO的最低要求），临床前的样品可达到≤0.5ug/剂量，如果按照5ug/剂量的质量标准批准上市，那么，上市后的产品的卵清蛋白残余量很可能呈几倍增长，必然带来不良反应的增加。为了避免这种情况发生，《药品注册管理办法》明确提出了药品注册标准的概念，即根据拟定的注册标准确保临床研究用样品与上市后的产品在质量标准上的一致性。因此，申请人在临床研究前就需要拟定企业注册标准，上市后按照该标准要求，保证上市后的产品与用于临床研究的样品基本一致，每个企业均执行自己拟定的国家批准的注册标准。
那么，如何拟定企业注册标准？对于预防用生物制品，目前阶段主要考虑与疫苗安全性有关的项目，例如纯化疫苗的蛋白含量、硫柳汞含量（范围）、氢氧化铝含量（范围）、游离甲醛残余量、牛血清蛋白残余量、细胞残余DNA含量、内毒素含量、卵清蛋白含量、残留有机溶剂含量、水分等。拟定企业注册标准需要提供理论依据和试验依据，申请人拟定的指标可参考《中国生物制品规程》和WHO规程的要求。一个科学的、客观的企业质量标准，应根据多批（有统计学意义的）产品，多次测定的试验数据，经统计学分析后拟定，一般计算出均值和标准差，以均值加减3个标准差。鉴于企业在临床前生产的批次有限，不要求必须达到有统计学意义的批次，然而，根据较少批次拟定的企业质量标准只能作为暂定（或试行）标准，其有待于在大量生产后完善，完善后的质量标准应申请转为正式标准，其不应与暂定标准的偏差过大。
承蒙注册司生物制品处领导尹红章、刘景起对本文的修改，在此致谢！
类别:审评二部

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