以Rentosertib为例浅析AI制药：挑战“双十定律”，临床疗效初显锋芒

在医药界，有一个广为流传的“双十定律”——即新药研发投入往往远超10亿美元，开发周期长达10年以上，而最终成功上市的概率却不足10%。在这个常态下，任何能从技术上打破“慢”、“贵”、“高风险”瓶颈的路径都格外受到期待。近年来，随着ChatGPT横空出世，让人不禁设想：如果AI能真正承担起“发现靶点+设计分子+优化过滤”的职责，是否可能将新药研发的前期周期、大量失败、资源浪费压缩到可承受的尺度？

但有一个问题一直是怀疑者的拦路虎：到目前为止，几乎没有哪一个AI发现的“全新靶点+全新分子”能真正推进到人体临床阶段，并获得可公开验证的疗效信号。以往一些所谓“AI设计”药物，往往是AI在早期筛选/优化中参与辅助，人为验证占主导。要找到一条几乎从头至临床都靠AI主导的路径，迄今为止只有极少数案例。

在这种背景下，Insilico Medicine 推出的 ISM001-055（后被命名为Rentosertib）显得尤为引人注目。根据公开资料，rentosertib 是世界上第一个在靶点发现+分子生成两端皆由生成式AI平台主导的候选分子，并已进入多中心双盲随机对照的临床2a期试验。2025年6月，其在Nature Medicine发表了中期结果，这标志着AI驱动药物发现首次在临床验证上取得了较为公开的里程碑。

本文即以rentosertib为例，从技术与方法层面分析其研发过程，探讨其在时间、质量、成本等维度相比传统路径的优势与劣势，并在此基础上浅谈AI制药目前的局限与未来突破方向。

一、Rentosertib研发历程

1. 靶点发现与机制假设

Rentosertib的诞生，是Insilico Medicine的Pharma.AI平台两个核心子模块协同作用的结果：PandaOmics（生物学/靶点发现引擎）和Chemistry42（生成式分子设计模块）。两者构成了从疾病到候选药物的完整AI驱动闭环。

Insilico借助PandaOmics模块对来自多源的多组学数据（转录组、蛋白组、单细胞组等）以及文献、专利、临床数据库中的海量记录进行了系统分析。该平台通过自然语言处理（NLP）、图神经网络（GNN）和多维特征融合算法，构建了疾病–基因–通路–药物的综合关联网络。

PandaOmics模块综合上述维度进行深入研究及排序、分类，得出一个与组织纤维化密切相关且具有可药性的高分候选靶点即TNIK。Insilico随后采用传统实验路径验证TNIK的功能作用，如表格所述。

根据以上实验基础，Insilico得出TNIK的抑制可显著降低纤维化指标，并具备良好的安全性信号。

2. 分子设计、优化与候选提名

得出靶点后，Insilico借助Chemistry42生成式分子设计。Chemistry42核心框架如上述表格所述。Chemistry42在模型中嵌入了多重约束条件，以确保分子在药物开发路径上的综合可行性。

主要评估维度如下：

通过上述多层维度打分过滤筛选，Chemistry42 在极短时间内生成并筛选出数百个候选分子。最终，Insilico只合成测试了少于80个分子，就确定了 ISM001-055（Rentosertib）作为临床前候选药物。随后，他们启动了一套系统的体内外验证流程——包括体外活性评价、药代动力学与安全性评估，以及功效模型验证等多个环节，逐步推进验证候选药物的初步疗效。

3. 临床实验

（1）在早期临床阶段，Insilico 进行了 Phase 0 微剂量试验（microdose）与 Phase I 试验（在新西兰和中国）验证安全性/药代动力学（PK）特性。公开披露称，在健康受试者中 7 天给药后未见显著累积性，且PK表现良好。

（2）2023年4月，Insilico启动 ISM001-055 的 Phase IIa随机、双盲、安慰剂对照试验（注册号 NCT05938920），共71名特发性肺纤维化（IPF）患者，分组接受placebo、30mg QD、30mg BID、60mg QD 四种方案，为期 12 周。

（3）在2024年11月，Insilico 公布初步topline结果：该药在所有剂量组均耐受良好、不良反应以轻至中度为主（最常见为腹泻和肝功能异常，各约 14.8%）。疗效指标上，所有给药组均表现出剂量相关的肺功能改善（以 FVC 为主要指标）。在最高剂量60mgQD组，平均FVC较基线改善98.4 mL，而对照组平均下降62.3mL。

（4）2025年6月，《Nature Medicine》发表了 Rentosertib（ISM001-055）在特发性肺纤维化（IPF）患者中的Ⅱa期临床结果。研究在中国22个中心共纳入71例患者，随机接受不同剂量Rentosertib或安慰剂治疗12周。结果显示，高剂量组（60 mg QD）患者的肺活量（FVC）平均改善约98 mL，而安慰剂组下降约20 mL，提示潜在疗效信号。治疗相关不良事件发生率与安慰剂相近（约70–83%），多为轻中度，主要为肝功能异常和腹泻，整体耐受性良好。

综上：现有IPF（特发性肺纤维化）的标准治疗药物主要为尼达尼布和吡非尼酮，二者虽能延缓疾病进展，但无法逆转已有的肺功能损伤。据Insilico公司公布的数据，Rentosertib 在临床中显示出良好的安全性和耐受性，并表现出改善患者肺功能的积极趋势，有望阻止甚至逆转肺纤维化进程，但目前入组人数较少，还需进一步验证临床疗效。

二、传统创新药研发和AI创新药研发对比

综上：AI制药在早期阶段具备加速、节省资源、缩减负担的优势；但在临床成功率、长期安全性、真实疗效等方面，其优势尚不明显，且仍面临重大风险。

三、浅析AI制药的局限性、成因与突破方向

1. 数据质量与可用性

（1）局限性

① 公开数据库中的靶点-化合物活性、ADMET 和毒性数据往往不完整、且因实验条件和标准不一（如不同检测方法、实验室）导致一致性差，影响AI模型训练效果。

② 公开的数据多为成功的案例或者易于发表的结果，缺乏失败的案例，影响AI模型过拟合，对于研究较少的靶点或罕见病领域，样本稀缺，很难构建模型。

③ 大量有价值的临床与企业内部数据受隐私限制无法流通，阻碍跨机构验证与模型优化。

④ 数据标注也缺乏统一标准，不同来源在命名、单位、实验条件等方面差异显著，进一步干扰模型学习。

（2）突破方向

大力推广联邦学习和安全计算，在不共享原始数据的前提下进行模型训练；建立行业统一的数据标准和负样本数据库，可以显著提高模型的泛化能力和鲁棒性。

2. 模型可解释性与因果关系

（1）局限性

现有的深度学习模型（尤其是生成式模型）是黑箱，擅长发现相关性，但难以确定药物作用的因果性，比如无法清晰解释“为什么这个分子有效？”或“为什么这个靶点比其他靶点好？

（2）突破方向

积极开发可解释人工智能技术，将AI的预测结果转化为可被生物学家和化学家理解的科学假设；融合知识图谱和因果推断模型，从“相关性”转向“因果性”预测。

3. 复杂生物学环境的模拟

（1）局限性

AI模型在体外表现优异，但在模拟复杂的人体环境、特别是疾病的生物异质性、多靶点通路和动态毒性方面存在明显不足。因为单一Omics数据往往是静态的、单维度的快照，无法全面捕捉活体系统中的动态反馈和多器官间的复杂相互作用。

（2）突破方向

深度整合多组学数据（基因组、蛋白组、代谢组等），构建疾病的数字孪生模型；建立AI-湿实验的闭环研发体系，用实验结果实时反馈和迭代模型，确保虚拟预测的生物学真实性。

四、近期AI制药涌现的新成果（2024-2025）

Rentosertib的成功并非孤例，它点燃了整个行业的加速探索，AI制药已从“概念验证”阶段，进入了“大规模临床管线”阶段。

（1）管线数量爆发与品类拓宽：截至2025年，全球已有数十款AI驱动的药物候选物进入临床试验，品类已不再局限于小分子，正向大分子、肽类、抗体甚至细胞疗法延伸。例如，阿斯利康等大型药企正与AI平台合作，利用生成式AI加速大环肽类药物的发现，特别是针对自身免疫和代谢疾病等慢性病领域。

（2）GenAI赋能精准医疗：新一代生成式AI（如大语言模型）开始被用于解读患者的基因图谱和临床数据，推荐最有效的治疗方案。它能够辅助医生进行患者分层和个性化剂量优化，从而最大限度地减少传统试错式用药，提高临床试验效率和药物上市后的疗效。

（3）深度学习驱动靶点验证：越来越多的公司利用AI平台在肿瘤学、神经退行性疾病和罕见病领域发现新型或“难以成药”的靶点，为后续的药物设计提供全新方向。AI正在从一个“分子设计工具”升级为“生物学发现引擎”。

五、总结

我们相信AI可以显著提高医药领域的质量和效率，只不过目前处于初始阶段，当前的局限（如数据孤岛、黑箱模型、生物复杂性）是技术发展中的必然阵痛，只要一个个解决技术发展中难题，必然显著爆发。

届时，AI制药将不再是简单的加速工具，而是医学研究的基础操作系统。药物研发的周期将进一步压缩，成本将大幅降低，创新性将呈几何级增长。对于人类医学而言，这意味着针对癌症、阿尔茨海默病、纤维化等复杂疾病的治疗方案将大面积爆发，真正实现定制化、精准化的未来医疗图景。

六、参考文献

[1] Xu Z , Ren F , Wang P ,et al.A generative AI-discovered TNIK inhibitor for idiopathic pulmonary fibrosis: a randomized phase 2a trial[J].Nature Medicine[2025-10-30].DOI:10.1038/s41591-025-03743-2.

[2] Ren F, Aliper A, Chen J, et al. A small-molecule TNIK inhibitor targets fibrosis in preclinical and clinical models[J]. Nature Biotechnology, 2025, 43(1): 63-75.

[3] Ghislat G, Hernandez-Hernandez S, Piyawajanusorn C, et al. Data-centric challenges with the application and adoption of artificial intelligence for drug discovery[J]. Expert Opinion on Drug Discovery, 2024, 19(11): 1297-1307.

[4] Pharmaceutical Industry News (2024-2025). Reports on recent AI drug partnerships (e.g., AstraZeneca/YuanSi Bio-Peptide) and the general trend of AI drug candidates entering Phase I/II trials.

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