【速递】默沙东口服PCSK9第三项III期临床研究取得积极结果

研究显示，每日一次口服Enlicitide治疗24周后，患者低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平较安慰剂组显著降低59.4%（95% CI: -65.6, -53.2；p<0.001），达到主要终点。此外，非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、载脂蛋白B（ApoB）和脂蛋白(a)水平也同步下降，且安全性表现与既往研究一致，未出现显著不良事件差异。这一疗效幅度与既往报道的注射型PCSK9抗体药物的降脂效果相当，成为首个^*实现口服给药且疗效可比拟抗体的PCSK9抑制剂。

CORALreef HeFH是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在评估Enlicitide decanoate在HeFH患者中的疗效与安全性。研究纳入已接受高强度他汀类药物联合或不联合其他降脂治疗但仍未达标的HeFH成人患者，随机分配至Enlicitide组（20mg，每日一次）或安慰剂组。主要终点为第24周时LDL-C相对于基线的百分比变化，次要终点包括其他血脂参数及安全性指标（如不良事件发生率）。该试验是默沙东CORALreef系列研究的一部分，与CORALreef Lipids（针对高胆固醇血症及ASCVD高风险人群）和CORALreef AddOn（对比其他口服降脂药）共同构成全面的III期开发计划。据链。

1.作用机制

Enlicitide decanoate是一种口服环肽类小分子PCSK9抑制剂，其作用机制包括：

靶向PCSK9-LDLR相互作用：通过特异性结合PCSK9蛋白，阻断其与肝细胞表面LDL受体（LDLR）的结合，从而减少LDLR的溶酶体降解，增加LDL-C的清除；

分子结构创新：由8个氨基酸残基构成的三环宏环肽结构（含6个非天然残基），通过疏水相互作用和氢键网络增强对PCSK9的亲和力（Ki值达nM级），同时优化了口服生物利用度和酶稳定性；

可逆性抑制：作为非共价结合抑制剂，避免了共价抑制剂（如单克隆抗体）的潜在耐药风险，尤其对PCSK9突变体（如C481S）仍保持高活性。

2. 核心结构特征

Enlicitide decanoate是一种口服环肽类小分子化合物，其分子结构具有以下关键特征：

大环肽骨架：由8个氨基酸残基构成的三环宏环肽结构，包含多个非天然氨基酸修饰，形成稳定的环状构象以增强对PCSK9的靶向结合能力。

氟取代基：在芳环上引入氟原子（如苯并噻唑环），提升代谢稳定性和靶标亲和力。

甲氧基苯甲基：侧链含4-甲氧基苯甲基（4-methoxyphenylmethyl），可能通过疏水相互作用增强与PCSK9蛋白的结合。

季铵盐基团：末端连有三甲基铵基团（trimethylazanium），通过静电相互作用优化溶解性和跨膜转运效率。

Enlicitide decanoate的分子结构通过大环肽骨架设计、氟取代基引入及盐型优化，实现了对PCSK9的高效、选择性抑制。其理化特性（如氢键受体数与脂水分配系数）的平衡设计，使其成为首款具有口服生物利用度的PCSK9抑制剂，为降脂治疗提供了新选择。

异质性家族性高胆固醇血症（HeFH）是一种常染色体显性遗传病，由LDLR、ApoB或PCSK9基因突变导致LDL-C水平显著升高（通常≥190 mg/dL），患者早发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险极高。全球患病率约为1/200-1/500。

主要治疗方式包括：

他汀类药物（如阿托伐他汀）：通过抑制HMG-CoA还原酶降低胆固醇合成，但部分患者存在疗效不足或不耐受问题；

依折麦布：抑制肠道胆固醇吸收，常与他汀联用以增强降脂效果；

PCSK9抑制剂：包括注射型单抗（如Evolocumab）和siRNA疗法（如Inclisiran），可降低LDL-C 50%-60%，但需频繁注射且成本较高；

新型口服药物：如Bempedoic acid（ACL抑制剂）和Enlicitide decanoate，针对他汀不耐受或难治性患者提供补充选择。

默沙东Enlicitide decanoate的III期临床成功标志着口服PCSK9抑制剂领域的重大进展。其59.4%的LDL-C降幅不仅与注射型抗体疗效相当，更通过每日一次口服剂型可提升患者依从性。对于HeFH患者及ASCVD高风险人群，Enlicitide提供了兼具有效、便捷和安全性的新选择，尤其适用于他汀不耐受或传统治疗未达标者。未来需关注其长期心血管终点研究（如CORALreef Outcomes）及与其他疗法的联合应用潜力，以进一步验证其在降低MACE风险中的价值。

参考文献

1.*首个是指首个实现口服给药且疗效可比拟抗体的PCSK9抑制剂

2.默沙东官网Merck & Co., Inc. Press Release: Merck’s Investigational Oral PCSK9 Inhibitor Enlicitide Decanoate Meets Primary Endpoint in Phase 3 CORALreef HeFH Study for Heterozygous Familial Hypercholesterolemia[EB/OL]. 2025-11-10

3.Navar A, et al. Efficacy and Safety of Oral PCSK9 Inhibitor Enlicitide in Reducing LDL Cholesterol in Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia: A Phase 3, Randomized, Placebo-Controlled CORALreef HeFH Study [J]. 

4.Navar A, et al. Oral PCSK9 Inhibitor Enlicitide for LDL Cholesterol Lowering in ASCVD or High-Risk Adults: Primary Results from the Phase 3 CORALreef Lipids Trial[C]. 2025 American Heart Association (AHA) Scientific Sessions, New Orleans, LA, USA. 2025 Nov 8

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