【速递】拜耳口服预防中风药XIa 因子抑制剂 Asundexian临床III期成功

OCEANIC-STROKE（NCT05570958）是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验，共纳入了超过12,300名患者。这项研究旨在回答一个核心的临床问题：在目前的标准抗血小板治疗（如阿司匹林或氯吡格雷）基础上，加用新型口服抗凝药Asundexian，能否进一步降低非心源性缺血性卒中或高危短暂性脑缺血发作（TIA）患者的复发风险，且不增加出血代价。具体解读如下：

（1）研究设计关键要素

●纳入人群：全球 12,300 余名参与者，均为发病后 7-90 天内的非心源性缺血性卒中或高危 TIA 患者（高危 TIA 定义为 ABCD₂评分≥4 分或影像学提示存在急性缺血病灶），涵盖不同年龄、性别及合并症（如高血压、糖尿病、高血脂）亚组，人群代表性广泛，结果外推性强。

●干预方案：试验组采用 Asundexian 50mg 每日一次口服联合标准抗血小板治疗（阿司匹林或氯吡格雷单药），对照组采用安慰剂联合相同抗血小板治疗，治疗周期预设为至少 18 个月，确保充分评估长期疗效与安全性。

●终点设定：

1）主要疗效终点：首次复发缺血性卒中的时间，该终点直接对应卒中二级预防的核心目标，临床意义明确；

2）主要安全性终点：ISTH 定义的大出血事件发生率，ISTH 大出血标准涵盖颅内出血、致命性出血等严重出血类型，是抗血栓药物安全性评估的金标准；

3）次要终点包括复合血管事件（卒中、心肌梗死、血管性死亡）发生率、全因死亡率、非大出血事件发生率等，全面评估药物的综合获益与风险。

（2）核心结果解读

●疗效优势显著：研究达到主要疗效终点，Asundexian 联合治疗组的缺血性卒中复发风险较安慰剂组实现统计学意义上的显著降低。

●安全性方面：关键安全性终点显示，Asundexian 治疗组的 ISTH 大出血风险与安慰剂组无统计学差异，未出现颅内出血等致命性出血事件的显著增加。这一结果提示在内源性凝血通路靶点上可能存在不同的获益–风险特征。核心原因在于 Asundexian 对 XIa 因子的特异性抑制作用，避免了对血小板功能或凝血瀑布下游关键因子（如 Xa、IIa）的直接影响，从而在抑制血栓形成的同时，保留了机体正常的止血功能。

（1）作用机制

Asundexian 的核心创新在于特异性抑制凝血因子 XIa（FXIa），通过干预凝血瀑布的上游环节，实现 “精准抗血栓 + 低出血风险” 的平衡，其作用机制与传统抗血栓药物存在本质差异：

●凝血瀑布的靶向干预：凝血过程分为内源性、外源性及共同通路，FXIa 是内源性凝血通路的关键丝氨酸蛋白酶，主要功能是激活 FXI 为 FXIa，进而激活 FIX 为 FIXa，最终通过共同通路生成凝血酶（IIa），诱导纤维蛋白凝块形成。Asundexian 通过选择性结合 FXIa 的活性位点，抑制其催化活性，阻断内源性凝血通路的信号传导，从而减少病理性血栓的形成。相较于抗血小板药物（如阿司匹林、氯吡格雷）通过抑制血小板聚集发挥作用，但血小板在生理止血中扮演核心角色，因此易导致出血风险增加；而 Asundexian 不影响血小板功能，仅针对凝血瀑布的病理性激活，止血功能保留更完整。相较于直接口服抗凝药（DOACs，如利伐沙班、达比加群）主要抑制 FXa 或 IIa，属于凝血瀑布下游靶点，虽抗血栓效果明确，但对生理凝血功能影响较大，大出血风险仍不可忽视；而 FXIa 主要参与病理性血栓形成，在生理止血中作用次要，因此靶向抑制 FXIa 可在有效抗血栓的同时，显著降低出血风险。

●卒中预防的针对性优势：非心源性缺血性卒中的核心病理机制是动脉粥样硬化斑块破裂后，内源性凝血通路激活与血小板聚集共同导致血栓形成，阻塞脑血管。Asundexian 通过抑制 FXIa 阻断血栓形成的关键环节，同时联合抗血小板药物可协同作用于凝血和血小板双途径，进一步提升抗血栓效果，且不额外增加出血风险，契合卒中二级预防的治疗需求。

（2）分子结构

Asundexian 作为口服小分子 FXIa 抑制剂，该化合物首先通过基于结构的设计获得初始Hit化合物3经过替代高能量水分子、优化亲和力、预组织构象、填充额外亲脂口袋、减少代谢软点、掩盖极性氢等方式调整亲和力和每日一次口服给药所需的DMPK，最终获得临床候选化合物Asundexian。

脑卒中（俗称“中风”）是中国乃至全球首位致残和主要致死原因。其中，缺血性卒中占所有卒中的70%-80%。卒中复发风险极高，约17%的缺血性卒中患者在1年内会再次发作，二级预防至关重要。

当前治疗方案及其局限性：

（1）非心源性卒中（占大多数）：标准治疗方案是抗血小板药物，如阿司匹林、氯吡格雷，或二者短期联用。虽然能有效降低复发风险，但效力相对有限，且仍有出血风险。

（2）心源性卒中（如房颤导致）：标准方案是口服抗凝药。然而，对于非心源性卒中患者，使用传统抗凝药（如利伐沙班）的临床试验（如COMPASS等）均因出血风险大幅增加而失败。

因此，对于广大的非心源性卒中患者，临床迫切需要一种比现有抗血小板药物更有效、但又不至于像传统抗凝药那样显著增加出血风险的新疗法，这是一个未满足的临床需求。

 本次FXIa抑制剂Asundexian取得III期阳性结果，在非心源性缺血性卒中二级预防领域展现出突出的临床价值，其“高效且低出血风险”的特性有望为该类患者提供新的治疗选择。然而，所有的成功都不是一蹴而就的。Asundexian在开发过程中也遭遇的重大挫折，在心房颤动（房颤）卒中预防中疗效不足，使得III期OCEANIC-AF研究因疗效原因提前终止。该研究结果显示，在预防房颤患者卒中或体循环栓塞方面，50mg剂量的Asundexian疗效显著劣于标准治疗药物阿哌沙班（风险比HR 3.79, 95% CI 2.46-5.83）。这表明Asundexian并不适用于心源性卒中的预防，限制了其潜在的应用范围。有分析指出，Asundexian的失利可能包含“人祸”因素。早在II期PACIFIC-AMI和PACIFIC-STROKE研究中，该药物在主要终点上就已未能显示出优势，但拜耳公司仍将其归因于样本量和事件率较小，并基于其安全性优势决定推进至III期。这一决策被外界视为一家面临业绩增长困境的公司进行的“放手一搏”，最终导致了III期研究的失败和巨大的资源浪费。

尽管在已完成的III期卒中研究中显示出良好的安全性，但任何新型抗凝剂的长期使用安全性，以及在伴有严重肾功能损害、肝功能损害等特殊人群中的具体数据，仍需通过更长期的随访和真实世界研究来进一步确认。

参考文献

1.拜耳官网

2.Lancet. 2022 Apr 9;399(10333):1383-1390. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00456-1. Epub 2022 Apr 3.

3.Safety of the oral factor XIa inhibitor asundexian compared with apixaban in patients with atrial fibrillation (PACIFIC-AF): a multicentre, randomised, double-blind, double-dummy, dose-finding phase 2 study

4.Effect of Age, Sex, Renal Impairment and Hepatic Impairment on the Safety, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Asundexian[ 2024-11-07]

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