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癌症治疗疫苗大家看到的报道比较多，几乎都是各种“神药”的标签，让大家热血沸腾。但是我们要想真正用好一种治疗药物，需要深度来理解它。今天癌度为大家编译的是一篇最新刊例的文献。这是一个治疗胰腺癌的现货型疫苗的二期临床试验，但是没有达到主要的临床终点。但是接受疫苗的患者里98.9%的免疫系统被成功"教会"了识别KRAS突变;而免疫反应越强的人,无病生存的时间越长。
本文参考文献刊例示意图
一、胰腺癌最难的那一关是手术之后
对于胰腺癌患者来说，手术是目前唯一可能根治的手段,但是即便把肿瘤完整切除、然后再做完术后辅助化疗,胰腺切除术后的五年生存率仍然只有15%到17.4%。问题不在于手术做得好不好,而是因为总有一些看不见的癌细胞已经先一步离开了原位病灶。但是我们目前的PET-CT也只能看0.5厘米的病灶，所以不是说医生不想给你切完，而是目前的技术能力发现切完了但是有漏网之鱼已经早跑出去了。
免疫治疗在胰腺癌里基本没有用武之地。PD-1这类药物在这个瘤种里反复失败,原因是胰腺癌的微环境是高度免疫抑制的,而且缺乏肿瘤特异性的T细胞，也就是说免疫系统既进不去,也不知道该打谁。所以我经常碰到很多胰腺癌患者怎么就用上了PD-1，其实没必要花费这个钱。
但胰腺癌有一个特点是，KRAS突变出现在大约90%到95%的胰腺导管腺癌中,而且是主干突变。所谓主干突变是它在肿瘤演化的最早期就出现了,几乎每一个癌细胞都带着它,主干突变不会在治疗压力下轻易丢掉。所以KRAS基因是胰腺癌治疗的理想靶点。不过胰腺癌在KRAS基因突变的情况比较复杂，G12C，G12D，G12V，G12R等等。我们今天给大家介绍的这款疫苗叫camupepimut(ELI-002 7P),这个疫苗一次瞄准七种最常见的KRAS基因突变:G12D、G12R、G12V、G12A、G12C、G12S和G13D。
二、一支不用定制、也不挑HLA的疫苗
再给大家介绍下这款现货型疫苗，它有两个设计上的特点。
现货型疫苗，它不是用患者自己的肿瘤组织去测序、设计、合成的个体化疫苗,而是预先做好的，只要你的肿瘤带着这七种KRAS突变中的一种就能用。这个与个性化疫苗有本质区别，个性化疫苗需要做基因测序和个性化定制，时间周期几个月。
不挑HLA。HLA是细胞表面负责把异常蛋白"举出来"给免疫系统看的那套装置,每个人的型别都不一样。很多疫苗和细胞治疗产品只对特定HLA型有效,比如要求A*11:01,这就把一大批人挡在了门外。这项研究对89位接种者做了高分辨HLA分型,检出1132种不同的HLA分子。结果是:不同HLA类型之间的无病生存曲线几乎完全重合，免疫应答的强度也和HLA型别没有显著关联。换句话说这支疫苗对各种遗传背景的人群都适用。
三、临床研究的主要终点没达到，但有些信息值得您重视
这个二期临床研究纳入了144例已完成手术和化疗、影像上看不到肿瘤病灶的I到III期KRAS突变的胰腺癌患者,按2:1随机分为疫苗组(96例)和观察组(48例),中位随访时间是19.4个月。
如上面的图示，这个二期临床试验没有达到主要的终点。主要终点无病生存期:疫苗组中位无病生存期是23.8个月,观察组中位无病生存期是21.2个月，没有达到显著性差异。
当然也不是说这个研究就没下文了，有下面几条值得您关注。
第一是给药期间的差异，6个月时的无病生存率是有差异的，疫苗组是75.7%，而观察者是61.7%，而6个月恰好是疫苗的给药周期，也就是说打疫苗才能获益，如果延长给药时间可能会将疫苗组的优势维持下去。后面三期临床试验会做这样的设计。
第二是免疫应答。90例可评估的患者中,89例(98.9%)产生了针对KRAS突变的T细胞应答,中位增幅44.3倍,最高达1310倍;85%的患者同时激活了CD4和CD8两类T细胞;70%的患者对七个靶点全部产生了反应;87.6%的患者对自己肿瘤所携带的那个具体突变产生了应答。而且这个应答能维持:接种46周之后仍可评估的患者中,95.5%依然能检出KRAS特异性T细胞。应答强度和预后有很好的相关性:免疫应答超过基线9.17倍的患者(占82.2%),中位无病生存期尚未达到;未超过这个阈值的患者只有6.08个月。
第三是血液应答，如果基线血液中查不到循环肿瘤DNA的患者(93例,占64.6%),疫苗组中位无病生存期尚未达到,而观察组中位无病生存期是21.2个月,复发或死亡风险降低约一半;18个月时未复发的比例70%对56%。
既往没有接受过放疗的患者(106例,占73.6%),疫苗组中位无病生存期23.8个月,观察组只有10.4个月。这个是值得重视的。
安全性方面,疫苗组和观察组几乎一样，三级及以上不良事件疫苗组发生率为10.4%,观察组为14.6%。没有任何患者因不良反应而停药,也没有相关死亡。疫苗相关的反应主要是头晕(6.3%)和流感样症状(5.2%),基本上都是一级不良反应。
四、这项研究真正教会了我们什么？
通过上面的这些内容，我们可以了解到癌症治疗疫苗确实是激活了免疫系统，免疫系统被激活得越充分,患者获益越明显;但是在全人群里看不出差别导致临床试验没有达到主要终点,这是因为有相当一部分患者从一开始就不可能从中获益。
一类患者是血里能查到循环肿瘤DNA的患者。多因素分析里发现基线ctDNA阳性是最强的不良预后因素,ctDNA阳性患者的中位无病生存期只有4.2个月,阴性患者是24.0个月,相差将近六倍。这类患者体内的残留肿瘤负荷已经很大,所以疫苗这种需要时间建立免疫的治疗手段来不及起效。
另一类是做过放疗的患者,因为做过放疗的患者基线淋巴细胞绝对值明显更低,接种疫苗后的KRAS特异性免疫应答也明显更弱(中位15倍对58倍)。淋巴细胞是执行免疫应答的部队。放疗在控制局部病灶的同时会杀伤循环中的淋巴细胞和邻近的淋巴器官,这就影响癌症疫苗的效果。
放疗在胰腺癌围手术期的地位本身就有争议，所以如果疫苗类治疗是患者未来计划的一部分,那么患者应当审慎考虑淋巴细胞消耗性的联合治疗。也是基于这些分析，这个现货型癌症治疗疫苗将会开展三期临床试验，着重增加给药时间、考虑联合PD-1抑制剂、按照ctDNA状态做分层、排除既往接受过放疗的患者。
写在最后
通过上面的内容，癌度为大家进一步分析了癌症治疗疫苗的相关研究。也就是说大家不能指望去找到一种药物，或者一款癌症治疗疫苗，随便任何患者用上去效果就非常好。癌症是非常复杂的疾病，现在和未来都不可能出现这种药物。即便是癌症治疗疫苗也是如此。
但是上面的这些信息，对于准备使用癌症治疗疫苗的患者来说还是有很多的参考性，疫苗使用要趁早，注意ctDNA的检测和放疗的情况。以及尽量增加癌症治疗疫苗的使用时间。我们目前还没绝对完美的癌症治疗疫苗。但是能尽量做到最好，增加使用的癌症治疗疫苗起效的可能性，最大化地从中受益。欢迎关注"癌度"微信公众号。我们可以协助梳理病理与基因检测资料、并评估相关抗癌新药临床研究的入组可能。
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免责声明:本文基于发表于《Nature Medicine》的AMPLIFY-7P随机Ⅱ期临床试验整理,仅为科普参考,不构成任何医疗建议。
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