核心要点
试验提前终止：Ⅲ期IMpactMF试验（NCT04576156）因独立数据监查委员会（IDMC）建议而停止，认为该研究不太可能达到主要终点——与最佳可用疗法（BAT）相比改善总生存期（OS）。
未公布疗效数据：试验共入组327例患者，原计划于2028年完成主要终点分析，目前未报告任何疗效数据。
安全性无新信号：IDMC未观察到超出imetelstat已知安全性谱的新安全信号。
已获批MDS适应症不受影响：Imetelstat（RYTELO）已于2024年6月获FDA批准用于ESA治疗失败的低至中危-1 MDS伴输血依赖性贫血患者，该适应症开发不受此次终止影响。
端粒酶抑制剂imetelstat在JAK抑制剂经治的中危-2/高危骨髓纤维化（MF）患者中遭遇挫折——III期IMpactMF试验因IDMC建议未能证实OS获益而提前终止。这一结果意味着imetelstat在MF领域的拓展开发面临重大不确定性，但其作为首个获批端粒酶抑制剂在低危MDS中的临床价值不受影响。
骨髓纤维化是一种骨髓增殖性肿瘤，以骨髓纤维化、脾肿大和全身症状为主要特征。JAK抑制剂（如芦可替尼）是中危-2/高危MF的一线标准治疗，但相当比例患者最终出现疾病进展或耐受性不佳。JAK抑制剂治疗失败后患者的中位OS仅13-14个月，治疗选择极为有限，亟需新的有效疗法。
Imetelstat是一种首创竞争性端粒酶抑制剂，通过抑制端粒酶活性诱导恶性造血干祖细胞凋亡。其前期II期IMBARK研究在JAK抑制剂经治MF患者中显示出初步活性，部分患者获得完全或部分缓解，推动了III期验证。
IMpactMF（NCT04576156）是一项随机、开放标签、多中心III期试验，于2021年4月启动，入组DIPSS中危-2或高危MF患者（包括原发性MF、ET后MF和PV后MF），要求既往JAK抑制剂治疗复发或难治、不适合异基因造血干细胞移植、存在可测量脾肿大（触诊脾脏左肋缘下≥5 cm或影像学脾体积≥450 cm³）、MFSAF v4.0症状评分≥5分、ECOG体能状态0-2分。排除外周血或骨髓原始细胞≥10%及既往接受过imetelstat治疗的患者。
患者经14天洗脱期后按2:1随机分配至imetelstat组（9.4 mg/kg静脉输注，每3周一次）或BAT组。BAT组患者达到疾病进展标准后可经申办方批准交叉至imetelstat组。
主要终点为OS，次要终点包括症状缓解率（第24周症状总分降低≥50%）、PFS、脾脏缓解率（第24周脾体积缩小≥35%）、完全/部分缓解、临床改善、贫血反应、骨髓纤维化减轻、安全性及患者报告结局。
Geron研发执行副总裁兼首席医学官Joseph E. Eid博士表示："鉴于IDMC的建议，我们认为此时终止III期IMpactMF试验是正确的选择。我们深深感谢参与本研究的患者及家属，以及研究者和临床团队的奉献。血液系统恶性肿瘤是复杂的疾病，不同患者群体具有独特的生物学特征和治疗挑战。我们致力于全面评估数据，理解可汲取的经验教训，并分享可能为未来研究提供信息、帮助解决重大未满足需求的洞见。"
IMpactMF的终止是imetelstat在MF领域开发的重大挫折。尽管IDMC未观察到新的安全性问题，但疗效未能达到预期，提示单药imetelstat在JAK抑制剂经治MF患者中可能不足以带来OS获益。
值得注意的是，Geron仍在探索imetelstat的联合治疗潜力。IMproveMF研究（NCT05371964）是一项I/Ib期试验，正在评估imetelstat联合芦可替尼一线治疗MF的安全性和初步疗效。2025年ASCO年会公布的初步数据显示，该联合方案未观察到剂量限制性毒性，推荐II期剂量为9.4 mg/kg，且在症状改善、脾脏缩小和分子标志物方面显示出初步活性。
目前，imetelstat的核心商业化重心仍是其在低危MDS中的获批适应症。IMerge III期研究显示，imetelstat使ESA治疗失败的低危MDS患者8周输血独立率达到39.8%（安慰剂组15%），24周输血独立率达28%（安慰剂组3.3%），疗效持久且可改善患者疲劳症状和生活质量。该药已于2024年6月获FDA批准，2025年在欧盟获批，年定价约36.5万美元。
IMpactMF的失败再次凸显了MF治疗开发的挑战性——即使前期研究显示出令人鼓舞的缓解信号，转化为OS获益仍面临重重困难。对于JAK抑制剂经治MF患者，目前的治疗选择仍然有限，新型药物和联合策略的开发仍在继续。
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