【4286】ESMO PI Talk丨首个HER2双表位ADC Ⅲ期数据发布！张清媛、王树森教授共话HER2低表达乳腺癌的当下与未来

张清媛教授：HER2是乳腺癌发生发展中至关重要的驱动基因。既往临床长期以"阳性/阴性"二分法对乳腺癌进行分型，仅HER2阳性患者可获益于抗HER2治疗。近年来，随着新一代ADC的兴起，DESTINY-Breast04、DESTINY-Breast06等研究显示，HER2 ADC在HER2低表达患者中同样展现出显著疗效，HER2低表达由此受到临床与检测层面的高度重视，成为乳腺癌精准分型的重要节点，各指南亦相继对这一人群给出明确界定。

但客观来看，HER2低表达人群仍存在两大未尽之需。其一，是显著的瘤内与瘤间异质性。HER2表达水平可能随转移时段、组织部位不同而存在差异，表达不一致可能影响抗HER2药物的疗效；其二，是安全性管理，尤其是间质性肺病（ILD）风险。ADC虽疗效突出，但ILD是需要高度警惕的严重不良反应，甚至可能危及生命，直接影响晚期患者的治疗持续性与全程管理。

在这一背景下，新一代HER2双表位ADC TQB2102的设计值得关注。其抗体可同时结合HER2胞外域II区与IV区两个非重叠表位，配合可裂解连接子与旁观者效应，在增强靶向结合与杀伤的同时展现出良好的安全性。本次APEX-Breast01研究公布的安全性数据也印证了这一点，其主要不良反应为血液学毒性，ILD发生率极低（整体人群2.2%，≥3级1.1%），为晚期患者长期用药、追求更深度缓解提供了重要保障。

王树森教授：APEX-Breast01研究名的"APEX"取"顶峰、超越"之意，亦是Advanced、Precision、Excellence三个单词首字母的浓缩表达，承载着研究团队对这一研究的期待；"Breast 01"则意味着这是一个系列研究，该药物有望在此基础上开展更多Ⅲ期随机对照研究。

谈及TQB2102的结构特点，既往经典的抗HER2 ADC，无论是T-DM1还是T-DXd，其抗体与抗原的结合均为单位点结合；TQB2102则是双表位抗HER2 ADC，单个抗体可同时结合HER2胞外域的II区（帕妥珠单抗结合位点）与IV区（曲妥珠单抗结合位点）。这一设计使其兼具曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的HER2信号传导阻断功能，并通过双表位结合进一步促进受体交联与内吞，而内吞效率正是ADC发挥杀伤作用的关键环节。

在此基础上，TQB2102还将药物抗体比（DAR）优化至约6（5.8~6.0），在保证载荷高效递送的同时平衡全身毒性，力求实现疗效与安全性的兼顾。因此，TQB2102在结构乃至作用机制上与既往ADC存在本质区别，其能否将机制优势转化为临床疗效优势，正是APEX-Breast01研究试图回答的问题。

在研究设计方面，APEX-Breast01是一项随机、开放标签、多中心、活性对照的 Ⅲ 期临床试验，聚焦激素受体阳性（HR+）/HER2低表达（HER2-low）人群（同时入组部分HR-/HER2-low患者）。

针对这一人群巨大的未满足临床需求，研究将TQB2102与当前标准治疗选择之一的化疗进行头对头比较，采用优效性设计：共纳入543例HER2-low复发或转移性乳腺癌患者，其中HR+ 461例、HR阴性82例，均未在复发或转移阶段接受过化疗；HR+患者须既往在复发或转移阶段接受过至少一线内分泌治疗，或在（新）辅助内分泌治疗后24个月内进展。患者按1:1随机分配至TQB2102组（269例；7.5 mg/kg，每3周一次静脉给药）或研究者选择的化疗组（274例；卡培他滨、白蛋白结合型紫杉醇或紫杉醇）。研究在中国111个研究中心开展。

研究主要终点为由盲态独立评审委员会（BICR）评估的HR+/HER2-low人群PFS，次要终点包括BICR评估的全部HER2-low人群PFS、研究者评估的PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、临床获益率（CBR）及安全性等。

该结果于本届ESMO大会口头报告，报告所在的Hall 6正是今年ESMO开幕式大厅，现场座无虚席，可见学界对这一研究及其结果的关注与认可。

张清媛教授：APEX-Breast01研究入组的是内分泌治疗经治的患者，其中很大一部分为CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在晚期阶段进展、且既往未接受过晚期化疗的人群。两组中既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者比例分别高达90.8%和91.8%，内脏转移比例分别为83.3%和79.0%，入组人群高度契合真实世界临床实践。

在主要终点方面，HR+/HER2-low人群中，TQB2102组中位PFS达16.4个月，对照组为5.5个月（HR 0.29，95%CI 0.22-0.39，p<0.0001），疾病进展或死亡风险降低71%，绝对获益提升近11个月；全部HER2-low人群亦取得一致结果（中位PFS 16.4个月 vs 5.5个月，HR 0.29）。

在预设的HR-/HER2-low（三阴性）探索性队列中，TQB2102同样观察到一致的获益趋势（中位PFS 8.5个月 vs 5.4个月；HR 0.27）。亚组分析显示，无论内脏转移与否、既往是否接受过CDK4/6抑制剂，各预设亚组均观察到一致的PFS获益。

ORR方面，HR+人群ORR为66.7% vs 31.3%，整体人群为68.8% vs 31.0%，近乎翻倍；中位缓解持续时间（DoR）为15.0个月 vs 7.1个月，兼具高缓解率与持久缓解。总生存期（OS）数据虽尚未成熟，但HR+人群（HR 0.47）与整体人群（HR 0.44）均已显示出明确的获益趋势。

更值得关注的是，疗效如此突出的同时，安全性同样良好。TQB2102组不良反应以血液学毒性为主，可经常规临床管理；临床最为关注的ILD总发生率仅为2.2%（共6例），其中≥3级为1.1%，未报告ILD相关死亡，因治疗相关不良事件（TRAE）永久停药率两组均为1.5%。对于HR+患者而言，在CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展后序贯ADC，临床对ILD风险尤为审慎，TQB2102的低ILD发生率与良好安全性，为后续治疗线序拓展奠定了基础。

TQB2102 之所以能实现疗效与安全性的双重突破，根源在于双表位设计带来的更强靶点结合能力与更高效的受体内化效率：既提升了肿瘤细胞的药物递送效率与杀伤效力，也减少了脱靶带来的非预期毒性。这种机制层面的差异化优势，也为药物后续向更早线治疗、联合治疗等场景拓展留下了充足空间。相信随着临床应用经验的不断积累，未来将有更多适合的患者从中获益。

王树森教授：APEX-Breast01的结果为HER2-low人群带来了一个新的、有效的治疗选择，更为双表位HER2 ADC这一技术路线提供了首个Ⅲ期随机对照研究的循证证据。就全球范围而言，这是首个在HER2-low人群中取得阳性结果的HER2双表位ADCⅢ期研究，为这一技术路线"打响了第一炮"，且数据十分亮眼。伴随本次研究结果的发布，APEX-Breast 系列研究的布局也正在加速推进，包括 APEX-Breast02、03 等在内的多项研究，有望持续为 HER2-low乃至全HER2表达谱乳腺癌的诊疗领域带来更多突破。

从HER2-low被确立为可治疗亚型，到首个HER2双表位ADC Ⅲ期研究的阳性结果，HER2-low乳腺癌的治疗正经历从"有药可用"到"更优选择"的跨越。APEX-Breast01交出的这份中国答卷，既是对HER2双表位ADC技术路线的首次Ⅲ期验证，也为下一代ADC的研发提供了可参考的技术路径与循证范式。正如两位教授所言，随着APEX-Breast系列研究以及HER2低表达从新辅助、维持、联合治疗等方向探索的推进，HER2-low乳腺癌的治疗图景值得全球同道共同期待。