2026 ESMO 寰宇圆桌会丨CLDN18.2阳性胃癌靶向治疗新格局——从ctDNA监测到III期ADC双突破

王峰教授表示，CLDN18.2靶向治疗从靶点发现、基础机制转化到成为临床标准，历经20余年，凝聚了国际多中心研究团队的心血，尤其是在以中国学者和Shitara教授为代表的牵头带领下，SPOTLIGHT和GLOW研究双重验证佐妥昔单抗联合化疗在晚期CLDN18.2阳性胃癌一线标准治疗地位^[4,5]，也使佐妥昔单抗在全球多地获批落地。而本届大会上两项ADC药物III期试验的突破性结果，更将这一靶点的临床应用推向了全新高度。

Shitara教授在开场致谢中特别提到，中日韩学者在消化道肿瘤领域有着紧密的学术协作，中国团队在CLDN18.2前沿探索与转化研发中始终处于全球引领地位。随后，Shitara教授系统梳理了CLDN18.2靶标的生物学特性及本届ESMO大会上报道的3项重磅研究。

作为一种谱系特异性紧密连接蛋白，CLDN18.2在正常胃黏膜中深埋于上皮细胞紧密连接结构深处。在胃癌发生发展过程中，紧密连接破坏促使CLDN18.2暴露于肿瘤细胞表面，从而变得清晰可见，成为癌症治疗中极具潜力的可及靶点。

全球III期临床研究SPOTLIGHT与GLOW确立了佐妥昔单抗联合化疗作为CLDN18.2阳性（≥75%肿瘤细胞2+或3+）晚期胃/胃食管结合部（G/GEJ）腺癌的一线标准治疗地位，两项研究中无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均得到双重改善^[4,5]。目前该药已在日本、中国、美国及欧洲等多地获批上市。主要的不良反应为消化道相关不良反应，如恶心、呕吐。

本次ESMO大会上，Shitara教授团队公布了一项基于SPOTLIGHT研究中接受mFOLFOX6联合佐妥昔单抗治疗患者的探索性ctDNA分析。研究采用肿瘤知情（tumor-informed）检测方法，在基线及治疗期间[第1周期（C1）第1天（D1）、C1D22、C2D1及C2D22]连续动态采集血浆样本评估肿瘤分数（TF）与MRD状态（由PredicineBEACON Assay评估）。

图1 SPOTLIGHT研究中ctDNA分析结果

结果发现：

• 基线负荷与预后相关：基线TF≤中位数的患者，其PFS与OS均在数值上优于TF＞中位数者（中位OS：30.5 vs 13.2个月，HR 0.56；中位PFS：14.0 vs 8.3个月，HR 0.47）。

• 分子缓解与临床反应高度一致：无论患者最佳总体疗效评价为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）还是疾病稳定（SD），均观察到了TF的大幅下降；值得注意的是，即便是影像学评估为SD的患者，也能观察到明确的ctDNA清除。

• 早期ctDNA动力学的预测效能：在C2D22时，TF降幅≥中位水平的患者，与降幅＜中位水平的患者相比，远期生存获益大幅提升：中位OS为28.6 vs 12.8个月（HR 0.33，P=0.047），中位PFS为15.1 vs 8.1个月（HR 0.26，P=0.034）。同样，C2D22时MRD阴性者较MRD阳性者OS和PFS也显著更优。

Shitara教授指出，该分析受限于样本量较小（不足50例）且缺乏单纯化疗对照组数据，未来仍需更大规模的研究以验证佐妥昔单抗是否较单纯化疗能诱导更深的ctDNA清除。

单克隆抗体的获益范围主要集中于CLDN18.2高表达亚群，具备旁观者效应的抗体偶联药物（ADC）为扩大获益人群与提高后线治疗活性提供了新途径。

（1）G-HOPE-001研究：IBI343在三线及以上治疗中的疗效与安全性（LBA77）^[3]

G-HOPE-001是一项在中日两国开展的开放标签、随机、对照III期试验，评估IBI343对比医生选择的化疗（伊立替康、紫杉醇或曲氟尿苷替匹嘧啶），用于3L+晚期G/GEJ腺癌。CLDN18.2阳性标准沿用≥75%肿瘤细胞染色强度达到2+或3+。结果显示：

• PFS达到主要终点： 首次中期分析时，中位PFS为5.5个月 vs 2.9个月（HR 0.47，P<0.0001）；第二次中期分析时，中位PFS 7.1个月 vs 3.1个月（HR 0.45）。

• OS获益显著：在IA2时，中位OS 10.2个月 vs 6.9个月（HR 0.57，P<0.0001），1年OS率为43.2% vs 24.7%。

• 疾病控制：确认的ORR达到37.4% vs 7.7%，DCR为83.5% vs 54.4%。

• 安全性表现：IBI343组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率更低（47.4% vs 55.9%）；常见恶心与呕吐等胃肠道反应与化疗组相当甚至略低。

（2）CLARITY-Gastric01研究：AZD0901在二线及以上治疗中的疗效与安全性（LBA7）^[2]

由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华院士牵头的全球多中心III期试验CLARITY-Gastric01，评估了Sone-Ve（AZD0901）对比研究者选择治疗（2L为雷莫西尤单抗联合紫杉醇、或单药紫杉醇/多西他赛；3L+为伊立替康、曲氟尿苷替匹嘧啶、或阿帕替尼）用于2L+的晚期G/GEJ癌患者。该研究将CLDN18.2入选标准放宽至≥25%肿瘤细胞任意染色强度。研究显示：

• 主要终点3L+人群OS达到：在3L+人群中，中位OS 10.0个月 vs 5.0（HR 0.47，P<0.000001）。

• 2L+人群OS获益：在ITT人群（约1/3为二线，2/3为三线及以上）中，中位OS为10.6个月 vs 6.4个月（HR 0.58，P=0.000004）；然而，在二线（2L）亚组中，HR为0.88（95% CI 0.60~1.30）。

• 另一主要终点2L+人群PFS未达到显著阈值：在2L+人群中，PFS显示出改善趋势（中位PFS 4.2个月 vs 3.8个月，P=0.053）；在3L+人群中，PFS显示出明确改善。

• 不同表达亚组一致获益：无论是≥75%，还是≥25%~＜75%人群，均观察到了一致的OS获益。

• ORR与安全性表现：ITT人群中，ORR 23.3% vs 13.8%。≥3级TRAE发生率低于对照组（36.4% vs 44.8%）。AZD0901组恶心、食欲减退、呕吐发生率稍高，整体安全性可管理。

对G-HOPE-001与CLARITY-Gastric01两项研究进行间接横向对比可见，两者在分子构建及临床设计上各有特点：在载荷机制方面，前者IBI343采用Topo I抑制剂并结合Fc端沉默修饰，后者AZD0901则搭载微管蛋白抑制剂MMAE；在入组人群与治疗线位上，前者聚焦于中日两国的3L+患者，后者则扩展为涵盖2L+的全球多中心人群；在生物标志物筛选门槛上，前者使用VENTANA CLDN18 (43-14A) Assay严格界定为≥75%肿瘤细胞2+或3+的高表达人群，后者则使用Ventana SP455 Assay将标准拓展至≥25%肿瘤细胞任意染色强度。

尽管两项研究的设计维度存在差异，但其临床获益呈现出一致性：

• 3L+人群生存获益确切：两款药物在三线及后线人群中均展现出显著的PFS以及OS改善，中位OS均超过10个月（HR介于0.47至0.57之间）；

• 整体安全性可管理：相较于常规化疗对照组，两款药物的3级及以上TRAE发生率均更低，整体安全性可管理。

基于日本国立癌症中心东医院超过100例应用CLDN18.2 ADC治疗的临床实践经验，Shitara教授对后续研究方向提出了深入思考：

• 疗效差异与耐药机制探讨：在接受CLDN18.2 ADC治疗的患者中，既能观察到腹膜转移病灶显著退缩的良好应答者，也能观察到未获缓解的病例。针对治疗前后组织标本的检测显示，CLDN18.2的表达水平在治疗后及疾病进展时存在一定变化与异质性，目前团队正在深入分析导致疗效差异的相关因素以及耐药机制。

• 消化道毒性管理：胃肠道毒性依然是CLDN18.2靶向药物临床应用中的重要挑战，如何进一步管理好TRAE、平衡疗效与安全性，是未来的重要课题。

• 一线联合策略的演进：当前的研发趋势正逐步将新型ADC或单抗（mAb）以及双特异性抗体（bsAb）与免疫治疗及化疗相结合。未来的探索方向在于如何在最大化疗效的同时尽量减少传统高毒性化疗的暴露。未来最核心的课题将是精准甄别哪些患者适合哪种最优联合模式。

本环节由王峰教授主持，Kohei Shitara教授、彭智教授、林振宇教授与杨菊教授共同参与讨论。专家们围绕CLDN18.2靶向治疗的临床实践优化和未来格局演变进行了热烈探讨。要点如下：

• 单抗与ADC的机制差异及定位互补：佐妥昔单抗与CLDN18.2 ADC在作用机制上不同，类似于HER2领域的曲妥珠单抗与德曲妥珠单抗（T-DXd）。目前化疗联合佐妥昔单抗凭借ADCC/CDC效应在CLDN18.2高表达人群一线治疗中已取得了优于传统单纯化疗的疗效；而两项新型ADC数据表明，ADC凭借强效载荷与旁观者效应，在后线高中低表达人群中能够实现覆盖。不同的治疗线数和人群覆盖在理论上支持了一线佐妥昔单抗治疗后序贯ADC的治疗策略。

• 一线佐妥昔单抗治疗后影响：由于佐妥昔单抗已大量进入晚期胃癌一线临床实践，然而2项ADC III期研究中既往佐妥昔单抗治疗比例均＜10%。因此，真实世界中更广泛的单抗使用，是否会对后线ADC效果产生影响，需要更多数据积累。此外，既往研究显示在佐妥昔单抗治疗后CLDN18.2表达常出现动态下调^[6]，在疾病进展后再次活检评估靶点状态才能反映出真实表达状态，然而再活检在临床实践中也存在挑战。

• ADC一线前移与获益/毒性平衡：一线化疗联合单抗已是明确标准治疗，ADC前移同样具有潜力。方案选择的核心在于平衡获益幅度与毒性特征，临床决策不仅要关注靶点表达，还需综合评估肿瘤微环境与真实世界患者的具体异质性。 

• 不同载荷ADC与序贯治疗潜力：两款新型ADC的分子结构与载荷不同，提供了互补选择。参考乳腺癌领域恩美曲妥珠单抗（T-DM1）耐药后序贯T-DXd的经典研究（如DESTINY-Breast02）的结果^[7]，若耐药主要由载荷驱动，患者在一种CLDN18.2 ADC进展后换用不同载荷的ADC或其他靶点ADC，具有潜在可行性与深入探索的价值。

2026 ESMO见证了晚期胃癌CLDN18.2靶向治疗的全面进展。从一线ctDNA动态监测的初步探索，到两款不同机制ADC在III期临床研究中取得关键阳性结果，CLDN18.2在晚期胃癌中的临床证据链正逐步完善，并为后线治疗提供了高级别循证依据。随着对耐药机制解析的深入以及临床证据的持续积累，CLDN18.2靶向治疗正加速迈向一线联合与后线ADC序贯的精准全病程管理时代。