坦康阿妥塔单抗（Arcotatug tavatecan，AT）是一种全人源化抗CLDN18.2 ADC，ADA发生风险较低。引入第三代位点特异性糖基化偶联技术，可精准地将有效载荷偶联在抗体Fc段，不会随机偶联到抗体Fab段，影响抗原抗体的识别或结合。得益于可裂解连接子的设计，降低了细胞毒性载荷在血液中提前释放导致的脱靶毒性，临床前实验显示（21天时，实验动物血浆），DAR值可稳定在4左右。挂载第三代拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（依喜替康）作为有效载荷，可在DNA层面直接杀伤肿瘤细胞，在临床前实验中还展现出强大的旁观者效应。值得注意的是，坦康阿妥塔单抗是目前唯一使用Fc段沉默设计的CLDN18.2靶向药物，Fc段沉默可减弱ADCC和CDC作用介导的胃肠道毒性，尤其是恶心和呕吐，可为患者取得理想的治疗效果保驾护航。
G-HOPE-001是一项在中国和日本开展的国际多中心随机对照Ⅲ期临床研究，旨在评估坦康阿妥塔单抗相比研究者选择的治疗方案（伊立替康、紫杉醇或FTD/TPI）治疗既往接受过至少两种系统性治疗的不可切除的局部晚期或转移性CLDN18.2阳性胃或胃食管结合部腺癌（G/GEJ）患者的有效性和安全性。主要研究终点为PFS和OS，次要研究终点包括ORR和安全性等。本研究共纳入460例患者，按照1:1随机分组，其中有65%的患者为男性、有71%的患者ECOG评分为1分，有83%的患者来自中国、有57%的患者既往未接受过胃癌手术、有51%的患者基线合并腹膜转移，有32%的患者既往接受过至少3线治疗，有89%的患者既往接受过免疫治疗、有10%的患者既往接受过CLDN18.2靶向治疗，两个治疗组患者的人口统计学和基线特征分布基本均衡。
问题一：設楽教授您好，能否请您就刚刚在ESMO大会上口头汇报（LBA77）并引起广泛关注的国际多中心III期随机对照G-HOPE-001研究（期中分析）结果进行简单的介绍和解读?
G-HOPE-001是一项国际（中国与日本）多中心Ⅲ期随机对照临床研究，旨在对比新型CLDN18.2抗体偶联药物（ADC）“Arcotatug tavatecan”（坦康阿妥塔单抗，AT，IBI343/TAK921）和挽救性化疗（研究者决定，TPC）在后线治疗CLDN18.2表达阳性的胃或胃食管结合部癌患者中的治疗效果。众所周知，随着一线佐妥昔单抗联合化疗治疗方案的成功引入，CLDN18.2已经成为一个明确的可治疗的靶点。虽然该方案目前仅适用于CLDN18.2高表达的一线初治患者。坦康阿妥塔单抗（AT）是一种新型CLDN18.2 ADC，既往一项在中国开展的Ⅰ期临床研究结果显示，坦康阿妥塔单抗单药后线治疗CLDN18.2阳性胃癌患者，展现出令人鼓舞的疗效。Ⅲ期G-HOPE-001研究纳入CLDN18.2表达≥75%的患者，共有460例患者接受随机分配。至数据截止日期，AT治疗组患者相比对照组患者，仍在持续接受研究治疗方案的患者更多。该研究达了主要研究终点，包括第一次中期分析（IA1）时展现的显著PFS获益，中位PFS分别为5.5个月和2.9个月，风险比为0.47（95% CI 0.34~0.65），P值（<0.0001）具有显著的统计学意义，6个月时的PFS率分别为49%和24%，几乎翻倍。第二次中期分析（IA2）时，更新的PFS结果进一步证实，AT组具有持续显著的PFS获益，中位PFS分别为7.1个月和3.1个月，风险比为0.45（95% CI 0.35~0.58）。
另一个主要研究终点，即总生存期（OS），也取得了显著获益（P<0.0001），中位OS分别为10.2个月和6.9个月，HR为0.57（95% CI 0.45~0.73），1年OS率分别为43.2%和24.7%；ORR分别约为37%和8%，相差约5倍。
值得注意的是，对于这一类型的患者而言，药物的安全性特征尤为重要，尽管AT组的治疗周期更长（5个月对比2个月），但AT组的治疗相关的不良事件发生率却更低（47.4%对比55.9%）。AT引起的胃肠道（GI）毒性，如恶心、呕吐和腹泻等，其发生率与化疗组相当甚至更低，这也是一个值得关注的重要发现。
综上所述，这项由中国与日本合作开展的G-HOPE-001研究证实，在CLDN18.2阳性的胃或胃食管结合部癌患者中，相比后线挽救性化疗，坦康阿妥塔单抗（AT）治疗组，无论是无进展生存期（PFS）还是总生存期（OS），均有显著的且具有临床意义的改善，安全性特征也在可控范围内，该研究明确支持，可将坦康阿妥塔单抗（AT）作为一种非常有效的后线治疗选择。
问题二：基于G-HOPE-001研究的结果以及您的临床实践经验，您认为坦康阿妥塔单抗的优先推荐患者人群是哪些？
这是一项确证为阳性的Ⅲ期临床研究，因此，或许应该借鉴与研究相似的入组标准。本人对坦康阿妥塔单抗（AT）在CLDN18.2低表达患者中的疗效颇感兴趣，因为如前所述，既往I期研究显示，即便针对CLDN18.2低表达的患者，该药物也展现出了令人鼓舞的疗效。当然，这类患者并不符合本研究的入组标准，因此，未来需要开展额外的研究，进一步验证坦康阿妥塔单抗（AT）在CLDN18.2低表达患者中的疗效。但无论如何，对于CLDN18.2阳性的患者（定义为75%及以上肿瘤细胞膜呈现中度或强染色），坦康阿妥塔单抗（AT）可能是目前所知的CLDN18.2 ADC类药物中，最佳的选择。
专家介绍
日本国立癌症研究中心东医院消化道肿瘤科主任
日本胃癌学会指南编写组成员
美国临床肿瘤学会（ASCO）会员
欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会员
日本肿瘤内科学会（JSMO）会员
审批编号：ZC202610300002
Lin Shen, et al. Nat Med. 2025 Sep;31(9):3028-3036.
Zhou, S. et al. Cancer Res. 84, LB057 (2024).
以上内容仅供医学专业人士参考使用。
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