【4284】陈明教授、季永领教授：R-ALPS研究为III期NSCLC治疗带来新突破！放化疗后贝莫苏拜单抗巩固治疗获益显著

陈明教授：局部晚期NSCLC通常指临床TNM分期为Ⅲ期，约占初诊NSCLC的30%，很大一部分为不可切除局部晚期患者¹。由于肿瘤常累及纵隔重要结构或存在多站淋巴结转移，患者缺乏手术机会，根治性放化疗成为重要治疗方式。PACIFIC研究显示放化疗后应用免疫巩固治疗可延长患者的无进展生存期（PFS）与总生存期（OS），推动免疫治疗成为不可切除局部晚期NSCLC根治性同步放化疗后的标准巩固治疗选择^2,3。在此基础上，GEMSTONE-301将研究人群拓展至接受同步或序贯放化疗的中国患者，提示免疫巩固治疗在不同放化疗模式后均具有临床价值⁴。PACIFIC-5研究进一步验证免疫治疗在序贯放化疗患者中的疗效⁵，PACIFIC-6亦为相关人群提供了补充证据⁶。

不过，目前免疫单药巩固后患者的PFS率在不同研究中仍存差异，序贯放化疗患者的疾病进展风险仍相对较高^4-6。因此，如何在放化疗后继续调动抗肿瘤免疫反应，延长疾病控制时间，成为R-ALPS研究关注的临床问题。既往COAST等研究提示，双免疫联合巩固治疗可带来更积极的PFS信号⁷。因此，学界相关研究开始向“免疫联合”策略探索。

放化疗能够促进肿瘤抗原释放并改变局部免疫微环境，为后续免疫治疗提供一定基础。贝莫苏拜单抗靶向PD-L1通路，有望恢复T细胞介导的抗肿瘤免疫效应，延续放化疗后形成的免疫反应。此外，机制研究显示，抗血管生成药物可以作用于肿瘤免疫全周期，通过促进抗原呈递、血管正常化、免疫微环境重编程等作用机制，抑制肿瘤免疫逃逸、增加免疫细胞浸润和肿瘤杀伤，从而延缓耐药发生，是提高免疫疗效的潜在策略^8,9。前期Ⅰb期研究提示二者联合对比单药可延长晚期NSCLC患者PFS¹⁰，R-ALPS由此先评价贝莫苏拜单抗单药巩固的疗效，并探索联合抗血管生成药物安罗替尼能否进一步改善患者获益。

陈明教授：R-ALPS是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期临床研究，在中国42家研究中心开展，共纳入553例放化疗后未发生疾病进展的不可切除Ⅲ期NSCLC患者。入组患者年龄为18-75岁，ECOG评分为0或1，接受含铂同步或序贯放化疗，放疗剂量为54-66 Gy，且不携带已知EGFR敏感突变或ALK、ROS1基因组变异。研究按照吸烟状态和既往放化疗方式进行分层，患者以鳞状细胞癌为主。此次研究纳入的患者人群基线特征整体与中国临床实践中的常见人群特征较为接近，有望进一步提供“本土化”循证¹。研究分为2个阶段。第一阶段390例患者按1∶1∶1随机分配至贝莫苏拜单抗联合安罗替尼组、贝莫苏拜单抗单药组和安慰剂组，用于比较两种巩固治疗方案与放化疗后观察之间的疗效差异。第二阶段新增163例患者，按照1∶1随机分配至联合组和单药组，进一步增强两种治疗方案直接比较证据。贝莫苏拜单抗剂量为1200mg，静脉输注，每3周1次；安罗替尼剂量为8mg，每21天为1个周期，连续口服14天，研究治疗最长可持续36个周期。主要终点为独立评审委员会评估的PFS，次要终点包括OS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和安全性等¹。

这一研究设计同时覆盖两个临床层面的治疗需求。第一阶段结果能够明确贝莫苏拜单抗巩固治疗相较放化疗后观察的疗效表现，第二阶段则进一步呈现联合安罗替尼方案在贝莫苏拜单抗基础上的治疗特点。R-ALPS最新结果显示，第一阶段入组患者中，贝莫苏拜单抗联合安罗替尼及贝莫苏拜单抗单药较安慰剂均显著改善PFS；而在第一和第二阶段入组患者汇总分析中，贝莫苏拜单抗联合安罗替尼较贝莫苏拜单抗单药延长了6.1个月的中位PFS，但暂未达统计学显著性差异。这提示贝莫苏拜单抗单药本身具有明确的巩固治疗价值，支持其作为III期不可切NSCLC同步或序贯放化疗后的巩固治疗，而常规加用安罗替尼则需进一步筛选合适的人群，这也为临床根据患者疾病风险、身体状况及治疗耐受性制定个体化方案提供了研究依据。

季永领教授：R‑ALPS研究第一阶段结果显示，贝莫苏拜单抗联合安罗替尼组的中位PFS达15.1个月，安慰剂组仅为4.2个月（HR=0.49，95%CI：0.36-0.66，P＜0.0001）。贝莫苏拜单抗单药组的中位PFS为9.7个月，较安慰剂组同样显著延长（HR=0.53，95%CI：0.39-0.72，P＜0.0001）。两种贝莫苏拜单抗相关方案均显示出明确的PFS获益，支持贝莫苏拜单抗作为放化疗后巩固治疗方案的独立疗效基础¹。从阶段性疾病控制情况看，联合组、单药组和安慰剂组的6个月PFS率分别为67.7%、59.2%和42.1%，12个月PFS率分别为54.9%、45.7%和26.4%。独立评审委员会评估的ORR分别为25.6%、23.3%和12.9%，联合组和单药组在数值上均高于安慰剂组。上述数据说明，贝莫苏拜单抗巩固治疗能够提高患者在6个月和12个月时维持无进展状态的比例，并增加放化疗后获得肿瘤缓解的患者比例，显示出延长疾病控制时间和改善近期肿瘤反应的潜力¹。

亚组分析显示，贝莫苏拜单抗联合安罗替尼组及单药组相较安慰剂组，在多数预设亚组中均观察到方向一致的PFS获益，提示贝莫苏拜单抗的治疗作用可能覆盖不同吸烟状态、放化疗方式及临床分期患者。需要指出的是，研究中较多患者的PD-L1表达状态未知，因此现有数据尚不足以对不同PD-L1表达水平下的疗效差异作出充分判断。总体来看，R-ALPS研究为放化疗后疾病未进展患者继续接受贝莫苏拜单抗巩固治疗提供了Ⅲ期临床证据，也为后续不同风险人群的精准筛选奠定了基础¹。

季永领教授：从R‑ALPS研究合并第一、第二阶段的数据来看，联合方案显示出进一步改善疾病控制的趋势。贝莫苏拜单抗联合安罗替尼组中位PFS为17.4个月，单药组为11.2个月，数值上延长6.2个月；12个月PFS率分别达到60.2%和48.8%。这些结果提示，在免疫巩固的基础上进一步联合抗血管生成治疗，可能具有强化疾病控制的潜力。但与此同时，联合组与单药组直接比较的HR为0.82（P=0.12），未达预设的统计学显著性；ORR差异亦未达统计学显著性。因此从现阶段结果看，联合方案显示出值得进一步探索的疗效信号，但尚不能简单地认为联合治疗优于贝莫苏拜单抗单药。这提示可能并不是所有患者均需强化治疗。贝莫苏拜单抗单药已经建立了比较明确的疗效基础；而对于部分复发风险更高、同时能够耐受强化治疗的患者，联合抗血管生成治疗可能值得进一步探索。未来研究重点为该获益人群的精准筛选。

安全性方面，联合方案与单药方案均具有可管理的治疗特点，但联合治疗需加强风险分层与全过程监测。R‑ALPS研究中3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为48.8%和29.4%，严重TRAE发生率分别为38.3%和33.2%，其中联合组中观察到高甘油三酯血症、高血压等抗血管生成TRAE。既往胸部放疗后应用抗血管生成药物的研究提示，肿瘤空洞、大血管受侵及既往咯血等因素需要得到充分关注，因此联合方案的临床应用应重视治疗前风险评估和治疗期间动态监测^1,11,12。

陈明教授：R-ALPS研究进一步明确了放化疗后疾病未进展患者的治疗衔接方向。对于不可切除Ⅲ期NSCLC患者，完成同步或序贯放化疗并确认疾病稳定后，支持可及时进入贝莫苏拜单抗巩固治疗阶段，使局部治疗、免疫治疗和长期随访形成连续的管理路径。未来期待结合OS随访结果，进一步分析不同放化疗模式、联合策略和生物标志物与治疗获益之间的关系，并探索更加适宜的治疗时机、疗程安排及随访模式。

季永领教授：R‑ALPS 研究提示，不可切除Ⅲ期NSCLC的治疗应将放化疗与后续巩固治疗作为整体进行一体化管理；贝莫苏拜单抗单药巩固疗效明确，其联合安罗替尼的方案提示，部分高复发风险患者存在强化治疗潜力，在提升疗效的同时需重点关注肺部损伤、出血等安全性问题。后续研究需聚焦精准分层筛选适合强化巩固治疗的获益人群、优化局部治疗方案，这也是本团队当前的研究重心。团队正在开展重离子放疗联合免疫治疗的临床研究，依托重离子优异的剂量分布与生物学效应，在提升局部控制、降低正常组织损伤的同时，结合生物标志物筛选优势人群并预测疗效与治疗毒性。该研究现已入组约20例不可手术Ⅲ期NSCLC患者，初步数据显示1年局部控制率100%，PFS率约90%，暂未观察到3–5级TRAE，但受限于样本量偏小、随访时间不足，结果仍有待扩大样本与长期随访进一步验证。新型药物联合重离子等先进放疗技术，搭配生物标志物筛选及规范化毒性管理，有望推动不可切除Ⅲ期NSCLC建立更为精准高效的治疗模式。

参考文献