疾病控制率达66.7%！双重改造的CAR-T疗法有望治疗实体瘤；新型CAR-NK细胞疗法公布最新临床数据，总缓解率达100%

B细胞淋巴瘤是一种源自B淋巴细胞的血液癌症，其病因复杂，涉及遗传因素、免疫功能紊乱和病毒感染等。其病理特征通常包括淋巴结或脾脏肿大，不同亚型的表现各异。目前，全球每年新增病例数以数十万计，且发病率呈逐年上升趋势，因此开发新疗法势在必行。

2024年11月18日，Fate Therapeutics公布了其CAR-NK候选产品FT596治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤的1期数据。FT596在滤泡性淋巴瘤中客观缓解率（ORR）达100%，完全缓解率（CR）率85%；大B细胞淋巴瘤中ORR和CR率分别为38%和25%。治疗显著降低了患者CD19+ B细胞水平，安全性良好，无严重毒性或治疗相关死亡。

FT596是一种新型的CAR-NK细胞疗法，通过基因工程改造，使NK细胞能够特异性识别并杀伤肿瘤细胞。相比传统的CAR-T细胞疗法，FT596具有更广泛的靶向性、更低的副作用以及更强的安全性。此外，FT596基于诱导多能干细胞（iPSC）平台，具有良好的扩展性和可重复性，有望实现大规模生产。

图片来源：Fate Therapeutics

Poseida Therapeutics是一家专注于开发CAR-T细胞疗法的生物制药公司，研发管线覆盖血液恶性肿瘤、实体瘤和自身免疫疾病。该公司主打项目P-BCMA-ALLO1是一种同种异体CAR-T疗法，已获FDA孤儿药资格和再生医学先进疗法认定，用于复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）。

2024年11月26日，罗氏宣布与Poseida Therapeutics签署最终收购协议。本次收购将进一步增强罗氏的医药战略布局，推动其在肿瘤学、免疫学和神经学领域开发一系列潜在的“first-in-class”和“best-in-class”疗法，同时巩固其在供体来源现货型细胞疗法这一领域的领先地位。

本次收购是在罗氏与Poseida现有合作基础上进行的。双方于2022年签署了合作与许可协议，联合开发现货型CAR-T细胞疗法，旨在满足血液恶性肿瘤患者的未满足医疗需求。根据合并协议条款，罗氏将立即启动对Poseida的收购，交易总金额最高可达约15亿美元。

图片来源：Roche, Poseida

RP1是一款基于单纯疱疹病毒（HSV）改造而成的溶瘤病毒疗法。所谓溶瘤病毒，就是能够选择性感染并杀死肿瘤细胞的病毒。RP1通过在肿瘤细胞内复制增殖，最终导致肿瘤细胞裂解死亡，同时释放出大量的肿瘤抗原，激活人体自身的免疫系统，从而达到治疗肿瘤的目的。

2024年11月21日，Replimune Group宣布已向FDA提交RP1的生物制品许可申请（BLA），与PD-1抑制剂nivolumab联用，治疗先前接受过PD-1靶向疗法的晚期黑色素瘤成年患者。该申请通过加速批准通道提交，同时，FDA已授予RP1联合nivolumab在该适应症中的突破性疗法认定（BTD）。

此前公布的临床试验结果显示，RP1与nivolumab联合治疗晚期黑色素瘤的患者总缓解率为33.6%，完全缓解率为15%，中位缓解持续时间为21.6个月。治疗的1、2和3年生存率分别为75.3%、63.3%和54.8%。该疗法耐受性良好，常见不良事件为轻度疲劳和恶心。

杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy，DMD）是一种严重的遗传性肌肉疾病，其特征是肌肉逐渐无力和退化，最终可能影响心脏和呼吸功能。该疾病的根本原因是DMD基因发生突变，导致编码的抗肌萎缩蛋白缺失或功能异常，从而引发病变。

2024年11月21日，Genethon公布了其基因疗法GNT-0004用于治疗DMD 的1/2/3期临床试验的积极1/2期结果。结果显示，GNT-0004联合免疫治疗具有良好耐受性，推荐剂量患者的肌肉纤维中抗肌萎缩蛋白表达率高达85%，肌酸磷酸激酶（肌肉受损的生物标志物）水平显著下降，且运动功能在治疗后1至2年内保持稳定或改善。

GNT0004是一种创新型基因疗法。它的核心原理是通过基因工程将功能正常的、缩短版的抗肌萎缩蛋白基因（hMD1）递送到患者的细胞内，以替代因DMD基因突变而缺失的正常蛋白。此外，hMD1由Spc5.11启动子驱动，可控制基因在骨骼肌和心肌等特定组织中的表达，确保蛋白在关键部位发挥作用。

CAR-T细胞疗法通过改造患者自身T细胞，使其能够靶向癌细胞抗原，在血液肿瘤治疗中取得了显著成果。然而，受肿瘤微环境（TME）抑制，CAR-T疗法在实体瘤中效果有限，TME中的免疫抑制分子和低水平的激活因子限制了疗效。因此，提升CAR-T疗效是当前研究重点。

2024年11月27日，来自贝勒医学院的研究团队在Nature上发表了题为：Interleukin-15-armoured GPC3 CAR T cells for patients with solid cancers的研究论文。

研究团队开发了一种双重改造的CAR-T细胞疗法（命名为15. CAR-T）。这种细胞既靶向实体瘤抗原GPC3，又表达IL-15，显著提升了抗肿瘤效果。在1期临床试验中，15. CAR-T治疗的12名患者中有8人疾病得到控制，4人部分缓解，疾病控制率达66.7%。相比常规CAR-T，15. CAR-T细胞表现出更强的扩增能力和杀伤活性，为实体瘤治疗带来新希望。

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-024-08261-8

胶质母细胞瘤（glioblastoma）是一种侵袭性极强的恶性脑瘤，患者确诊后的平均生存期仅为10至13个月，5年生存率不足10%。尽管靶向疗法和细胞疗法为多种肿瘤带来了突破性治疗进展，但胶质母细胞瘤仍对这些新疗法表现出强大抵抗力，开发全新的治疗策略极为迫切。

2024年11月20日，来自纪念斯隆 · 凯特琳癌症中心的研究团队在Nature上发表了题为：Gliocidin is a nicotinamide-mimetic prodrug that targets glioblastoma的研究论文。

研究团队通过筛选20万个化合物发现了Gliocidin，一种新型抗胶质母细胞瘤分子，该分子具备强大的血脑屏障穿透能力和肿瘤特异性，其通过抑制DNA和RNA合成来引发肿瘤细胞应激和死亡。在小鼠模型中，Gliocidin成功穿透血脑屏障，减缓肿瘤进展并显著延长生存时间，且与化疗药物联合使用进一步增强了疗效。

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-024-08224-z

不饱和脂质（如油酸、ω-3脂肪酸）在橄榄油、坚果和深海鱼中常见，因含双键易氧化。在肿瘤微环境中，其氧化可诱导癌细胞“铁死亡”，抑制肿瘤。但也有研究发现，不饱和脂质可能促进癌细胞转移扩散，展现出复杂的双重作用。

2024年11月25日，来自西湖大学的研究团队在Cell上发表了题为：ACSL4 and polyunsaturated lipids support metastatic extravasation and colonization的研究论文。

研究团队发现，不饱和脂质，尤其是多不饱和脂肪酸，可以通过增强细胞膜流动性、促进细胞迁移等方式，帮助肿瘤细胞在体内实现高效转移。诸如ACSL4、NMNAT1、ECI1和ECH1等代谢酶在调控不饱和脂质代谢过程中扮演了重要角色，是潜在的治疗靶点。同时抑制ACSL4和ECH1等代谢酶，可以有效抑制肿瘤细胞的转移和生长。

图片来源：Cell

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.10.047.

造血干细胞（HSC）功能异常与多种血液疾病相关。传统治疗方法需通过骨髓动员和化疗采集HSC，经过体外基因编辑后再回输，过程痛苦且可能损伤HSC，影响疗效。因此，开发无需动员和化疗的体内基因编辑方法，对于提高治疗效果和减轻患者负担至关重要。

2024年11月22日，来自佐治亚理工学院和埃默里大学医学院的研究团队在Nature Biotechnology上发表了题为：Lipid nanoparticle-mediated mRNA delivery to CD34+ cells in rhesus monkeys的研究论文。

研究团队开发了一种名为LNP⁶⁷的脂质纳米颗粒，它能够在不需要骨髓动员或化疗预处理的情况下，低至0.25 mg/kg的剂量将mRNA递送到恒河猴的CD34⁺细胞。该研究表明，LNP⁶⁷能够成功靶向非人灵长类动物的造血干细胞进行mRNA递送，为未来免疫治疗和基因编辑提供了新的技术方案。

图片来源：Nature Biotechnology

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41587-024-02470-2

  参考资料