中国科学家 | 全球首例！广西医科大学孙煦勇团队完成基因编辑猪全肝+双肾异种移植，猪器官离临床应用还有多远？

异种移植被视为破解器官短缺困局最可行的方向之一。近日，广西医科大学第二附属医院孙煦勇教授、广西医科大学基础医学院邝晓聪教授在异种移植领域取得突破性成果，完成了全球首例多器官移植手术：他们首次将六基因编辑猪的全肝和双侧肾脏同时移植到一名脑死亡者体内，并成功维持近5天生理功能，且未发生超急性排斥反应。

这不仅是全球首例原位全肝联合双肾异种移植，也首次证明了多器官异种移植具备实现系统性生理功能整合的可能。目前，该项研究成果已经发表于 Cell 子刊Med。

过去几年，异种移植领域已经取得一系列突破。Dr.G在搜集资料时发现，中国学者在此领域的突破已经走在全球前沿。去年3月，空军军医大学西京医院窦科峰院士团队成功将基因编辑猪肝脏移植到脑死亡人类患者；同年10月，安徽医科大学第一附属医院孙倍成教授团队等成功进行了世界首例活人移植基因编辑猪肝脏手术。

总体上，无论是猪肾移植、猪心移植，还是辅助性猪肝移植，研究均证明经过基因工程改造的猪器官能够在人体内短期发挥功能。

但这些研究都有一个共同特点——它们大多属于单器官移植，或者辅助性移植。

所谓辅助性移植，意味着患者原有器官并未被完全替代，而是由异种器官承担部分功能。这样的模式虽然能够验证器官存活和部分生理功能，却无法回答一个更重要的问题：如果真正让猪器官完全接管人体关键功能，能否维持整个机体的生理稳态？

对于同时存在肝脏和肾脏终末期衰竭的患者而言，临床上往往需要肝肾联合移植。

肝脏负责蛋白合成、胆汁分泌和代谢调节；肾脏负责排泄废物和维持内环境稳定。二者之间存在复杂的生理耦合关系，并非简单相加。

因此，多器官异种移植的难度远高于单器官移植。而此次研究正是针对这一问题展开。

孙煦勇教授团队采用六基因编辑巴马小型猪作为供体，通过敲除GGTA1、CMAH和B4GALNT2等关键异种抗原基因，同时导入人源CD46、CD55和TBM基因，以降低补体激活、凝血异常和排斥反应风险。

随后，研究人员利用“原位肝肾联合移植孙氏术式”，将猪来源全肝和双肾同步植入一名53岁脑死亡患者体内。已有研究表明，冷缺血时间会对移植后预后产生不利影响。所谓“孙氏术式”，就是孙煦勇团队自主开发的手术方式，即通过单一切口，同时完成肝脏与双侧肾脏的原位移植。

这是全球首次实现全肝与双肾同步原位异种替代。结果显示，在术后约5天的系统性监测中，多器官异种移植展现出了令人振奋的生理效应，脏器血供基本正常，并观察到胆汁分泌与泌尿现象，且未发生超急性排斥反应，初步验证了多器官异种移植的功能有效性与早期安全性。

全球首例全肝与双肾同步原位异种移植（图源：Med ）

具体而言，术后19小时，移植猪肝就开始产生胆汁。虽然最初胆汁量仅约1.5毫升，但这意味着肝细胞已经恢复合成和分泌功能，胆道吻合口保持通畅，同时移植物获得了足够的微循环灌注。

到了48小时，胆汁分泌量进一步增加至约20毫升。与此同时，研究人员检测到受者体内白蛋白水平上升，表明移植全肝已经开始在人体内发挥功能。

在肝功能指标方面，谷丙转氨酶（ALT）始终维持正常水平，谷草转氨酶（AST）虽在术后24小时出现短暂升高，但随后下降，其变化轨迹与临床同种异体肝移植后常见表现相似。

同样，受体的肾功能也在恢复。这位脑死亡患者原本就存在慢性肾病，移植前肌酐和尿素水平明显升高。而在接受双肾移植后，这些指标有了明显下降，并恢复至正常人范围。估算肾小球滤过率平稳上涨，尿量和尿液等指标均表明移植肾脏已经开始发挥过滤和排泄功能。

借助单细胞RNA测序技术，研究团队还绘制了移植后人体免疫反应图谱。他们发现，中性粒细胞是最早被激活的免疫细胞群体。其中，S100A12+中性粒细胞表现得尤为突出，承担着调控早期免疫反应的重要角色，ADGRE信号通路则是其主要调控轴，为未来的靶向干预异种移植提供潜在靶点。

值得注意的是，非靶向代谢组学分析显示：移植后患者全身代谢状态趋向于人体代谢模式。这一结果意味着，在人体宿主体内发挥功能的猪肝，利用的是受者提供的代谢底物，并产生更加接近人体代谢设定点的代谢产物，而非维持供体猪自身的代谢特征，因此未来是有可能实现跨物种的代谢重编程。

尽管结果令人振奋，但研究团队保持了充分谨慎。在他们看来，这是一项单病例研究，普适性仍有待进一步验证。此外，研究观察时间仅106小时，尚无法评估长期功能维持情况、慢性排斥反应。

研究团队也特别强调，本研究的主要目标是验证技术可行性。未来，他们计划继续开展3至5例人体多器官异种移植研究，并延长观察时间，以进一步探究结果的重复性和稳定性。

即便存在一些局限，这项研究依然具有里程碑意义，他们首次提供了猪到人原位全肝联合双肾移植可行性的证据，并揭示了早期免疫学和代谢学特征，可为围手术期管理和未来临床转化提供参考。

参考信源：

1.First human decedent model of orthotopic multi-organ xenotransplantation: Whole liver and bilateral kidneys from a six-gene-edited pig: Med

2.Combined liver–kidney transplantation: 40 years of saving lives - The Lancet

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