原研创新丨突破性进展！前瞻性临床试验证实胎儿显性单基因病无创产前筛查准确率达100%

对入组孕妇进行外周血采集和NIPT-dSGD检测，检测范围覆盖34个目标基因的编码区、剪接区（±5 bp）和具有致病或可能致病变异的内含子区，检测结果依据最新ACMG指南进行评对检出的变异，仅报出致病或可能致病变异。阳性病例通过全外显子测序和/或Sanger测序进行侵入性产前诊断检测，并分析父母基因组DNA以确定变异来源，如未行产前诊断，则采集干血斑样本进行遗传学诊断。阴性病例由临床医生对分娩婴儿进行6-15个月的随访，如发现有发育迟缓或其他异常，再进行遗传学诊断确认病因。

如图1，研究共检出11例真阳性病例，阳性率为2.1%，未检出假阳性和假阴性结果，检测灵敏度和特异性均为100%。共随访到460例阴性病例，随访期内316例病例无任何产后明显异常，144例经临床检查或遗传诊断排除了检测范围内疾病。

超声正常的5例阳性样本中有3例致病变异与NDDs疾病相关，其中家族P01同时有父亲高龄和遗传病患儿生育史指征，家族中有先证者携带新发变异GRIN2B：c.1606G>A，导致智力残疾，本研究中胎儿检出新发致病变异ARID1B：c.6100A>G，两个患儿致病基因均与神经发育障碍相关。在临床实践中，超声检测对胎儿脑组织的分辨率比磁共振成像（MRI）低得多，对于NIPT-dSGD检出NDDs疾病相关基因变异的情形，除了侵入性产前诊断外，临床医生还可以考虑进行胎儿头颅MRI检测。

超声异常的6例阳性样本的致病变异相关疾病表型均与胎儿超声表型一致。家族P04家族有先证者携带TSC1：c.1498C>T新发变异，本研究在妊娠中期出现横纹肌瘤和三尖瓣反流前，NIPT-dSGD即已检出致病变异。此外本研究发现因超声异常而入组的孕妇孕周显著高于有其他适应症的孕妇（23.8 vs 19.3周，P < 0.001），而临床实践中在孕12周后即可进行NIPT-dSGD检测，这表明NIPT-dSGD可以更早期识别胎儿遗传病风险并进行有创产前诊断及密切监测超声表现。

本研究中阳性检出率与孕周大小、夫妇是否一方或双方高龄均无显著相关性，而遗传病家族史和超声结构异常可能有更高的dSGD阳性检出率。有检测范围内基因相关遗传病家族史或不明原因遗传病家族史均比无家族史的妊娠阳性检出率更高，超声异常的妊娠比超声正常的阳性检出率更高（3.4% vs 1.4%）。

虽然大多数显性单基因病变异为新发突变，如亲本存在生殖腺嵌合，无表型夫妇也可能反复生育携带相同致病变异的患儿。家族P04在本研究中检出胎儿存在致病变异TSC1：c.1498C>T，且有先证者也存在相同致病变异，这提示该家族可能存在亲本生殖腺嵌合。TSC1和TSC2的生殖腺嵌合在临床中很常见，NDDs相关基因如ARID1B和NIPBL的生殖腺嵌合情况也有报道。