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今天英国生物技术公司Bicycle Therapeutics宣布将在美国IPO（BCYC），目标募资8250万美元。BCYC是一家以多肽为技术平台的公司，利用双环控制多肽构象、以增加选择性和稳定性。BCYC成立于2009年，其核心资产是一个所谓的Bicycle Toxin Conjugate （BTC）药物BT1718。BT1718是一个12肽-DM1偶联物，现在在包括TNBC、NSCLC等实体瘤的一期临床开发中。BCYC另有免疫疗法多肽药物在临床前研究阶段，但这次募资将主要用在BT1718的开发。

药源解析

小分子和抗体是两大类常见药物，但各有千秋、也各有短板。小分子可以进入细胞但活性、选择性相对较弱；抗体选择性、活性更好但无法进入细胞。这两个技术的空白造就了一些所谓非成药靶点。介于两者之间的多肽似乎是个理想的折衷，但是多肽的稳定性通常不好、半衰期短。通过成环降低分子柔韧性可以显著增加代谢稳定性，这正是BCYC的核心技术。多肽的另一个优势是可以和抗体一样利用噬菌体展示技术大量合成和筛选，BCYC号称他们的多肽库可达千兆（10的15次方）多肽。虽然短肽有一定几率可以进入细胞，但因为这个技术仅限于天然氨基酸、而且要通过二硫键成环所以短肽的数量是有限的。10肽以上的多肽无论成几个环进入细胞都难度很大。

我记得BCYC早期主要是寻找细胞内靶点机会，但最近ADC和IO的兴起为这个技术提供了新的用武之地、因为ADC、IO的细胞表面靶点也有不少适合多肽。这个BTC技术类似ADC、ARC、免疫毒素等靶向递送技术，只是BT1718的配体部分是个靶向一个叫做MT1-MMP（也叫MMP14）肿瘤特异蛋白的多肽、细胞毒则是罗氏ADC药物Kadcyla使用的美登素衍生物DM1。MT1-MMP在很多实体瘤细胞表面表达，可以直接或间接（通过激活其它MMP）降解组织间胶原蛋白，这可能是肿瘤增长和转移的重要一步。BT1718经过类似抗体药物的筛选和优化，MT1-MMP结合常数从HTS的500 nM增加至0.3 nM。临床前动物模型疗效很好，而且没有Kadcyla的肝、肾、GI毒性。

MMP是个重要的蛋白家族，也是制药界努力多年的领域、但一直是个与磷酸酶同样臭名昭著的不成药靶点。早期的配体都需要一个羟基酰胺与活性腔的锌离子结合，选择性和PK都不好（但是HDAC抑制剂Zolinza分子中有一个羟基酰胺）。后来虽然找到一些性质更好的生物电子等排体，但目前尚无上市药物。因为小分子配体通常活性和选择性都不够高，所以MT1-MMP是个理想多肽靶点。另一个很依赖肽键生成的超高通量筛选技术DEL也能提供新型MMP抑制剂。这个技术不仅可以使用非天然氨基酸、还可以与不少其它化学反应联用，所以多样性更好。化合物数量虽然达不到千兆，但百亿是可以比较容易做到的。

BTC当然与Endocyte的叶酸-药物偶联技术也很类似，不过优势是配体选择范围更大。理论上很多膜受体都可能使用BTC技术，但可利用的荷尔蒙却很有限。Endocyte开发叶酸平台多年未果，但去年时来运转。花1200万买到一个靶向PSMA的小分子靶向放疗药物Lu-PSMA-617，一年后被急于在靶向放疗领域扩展的诺华以21亿美元收购。BCYC可能也会经历一个类似过程，第一个进入临床的BT1718就所向披靡的几率并不大。但这个技术平台很可能会产生一、二个重要产品，只是需要一定的筛选过程和运气。

原标题：原创 | 多肽-药物偶联物抗癌，自行车上市