关于病毒灭活血浆制剂的几点思考

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2003-04-25

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关于病毒灭活血浆制剂的几点思考
基于国外病毒灭活技术的进展和国内对安全性血浆制剂的临床需求，目前国内已有多家血液制品生产企业开展了病毒灭活血浆制剂的研究工作，并已有数家单位向SDA申报临床研究。因为这些单位大多已通过GMP认证并有多年的血液制品生产经验，所以申报资料的完整性及规范性一般较好。但是通过对多家申报资料的审评，我们发现该类制品中存在着一些共性问题，这些问题不但具有相当的普遍性，而且均与产品的安全性、有效性和临床定位密切相关。通过咨询专家和进行内部交流，目前我们对这些问题的初步认识如下：
1、关于ABO血型问题
目前国内申报的灭活血浆制剂有血型特异性和通用型（通用于ABO型）两种。如为血型特异性血浆，应强调必须采用单一血型的血浆混合制备，并在终产品中检测抗A抗B血凝素；如为通用型血浆，则必须制定终产品中抗A抗B血凝素的效价标准，并提供标准的制定依据（即表明该标准可保证临床安全性的依据），应同时考虑IgM和IgG两种抗体，一般前者采用直接法测定，后者采用间接法测定。
2、关于凝血因子活性问题
该类制品的主要临床价值在于其含有各种凝血因子，可用于多种原因引起的凝血因子缺乏症，所以凝血因子含量是本品的非常重要的质控指标。根据各种凝血因子的功能并参考国外同类产品的标准，建议在研制初期建立较全面的凝血因子检测项目（包括因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、ⅩⅢ等），并制定相应的标准。美国同类产品和新鲜冰冻血浆均含有不少于0.7U/ml的各种凝血因子，欧洲药典中将不稳定凝血因子的含量标准定为大于0.5U/ml。建议研制单位参考上述标准制定自身的标准，如自定标准较低，应评价凝血因子活性降低后对血浆凝血活性产生的影响及提供相应的研究资料，以便为各种凝血因子含量标准的制定提供依据。
3、关于抗凝活性问题
血浆中的凝血活性和抗凝活性需保持平衡，如该平衡被打破，则有出血或血栓的危险，所以除保证制品中有足够量的各种凝血因子活性外，尚应考虑保持一定的抗凝活性。根据专家意见，建议在质量标准中设定AT-Ⅲ、蛋白C等检测项目。根据美国近期报道，在接受SD血浆输注的肝移植患者和伴有凝血指征异常的重症肝病患者中，有几例因血栓或严重出血而死亡。提请研制单位密切注意国内外的相关报道，并建议在临床研究方案中增加对于受试者凝血指征的监控。
4、关于适应症定位问题
血浆为传统意义上的成份血，主要包括新鲜血浆、新鲜冰冻血浆和冻干血浆，适应症为扩充血容量、补充多种凝血因子和纠正低蛋白血症等。血液制剂（血浆衍生物）的应用是现代血液成分疗法的标志，输注从血浆中提取纯化的白蛋白、丙种球蛋白、特异性免疫球蛋白、凝血因子等成份血已突显其按需补充、疗效肯定、避免输入不需要的成分而对受血者造成不必要的损伤及节省血液资源等优势，因此应用广泛，临床实践中已部分取代了血浆适应症，更由于血浆输注存在病毒传播的风险，血浆的临床使用趋于萎缩。引入S/D病毒灭活技术为血浆的临床使用重开空间，但为了合理使用S/D血浆，应对其适应症重新定位并严格加以限制。参照国外批准的同类产品的适应症并结合我国的实际情况，我们建议将本品适应症限定为各种原因引起的凝血因子缺乏和用于严重烧创伤、大手术所致的急性失血性休克病人胶体与凝血因子的补充。其中凝血因子缺乏适应症可参照VIPLAS/SD产品的使用说明书制定，包括遗传性单凝血因子缺乏、获得性多凝血因子缺乏、华法令抗凝过度及血栓性血小板减少性紫癜等。对于大部分凝血因子缺乏的患者，提供单一凝血因子或凝血因子浓制剂可能更为合理，所以对于这部分患者应强调仅在不能获得其它常规凝血因子补充制剂时使用，关于这一点我们拟在最后的使用说明书中加以体现。
以上意见包括了个人观点，仅供申报者参考。
同时，我们也真诚地希望能听到各方面的反馈意见，以便使我们及时修正不恰当的观点和看法，从而使我们的审评更科学、更合理。
谢谢支持！
类别:审评二部

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