盐酸奈法唑酮在欧洲停止销售

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2003-04-14

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盐酸奈法唑酮在欧洲停止销售
审评四部张星一刘亚利
一、国外报道
盐酸奈法唑酮是美国Bristol Myers Squibb公司研制开发的抗抑郁药。具有抗抑郁和抗焦虑双重作用，可改善焦虑症状、睡眠障碍。本品于1994年首次在加拿大上市，其后在美国、澳大利亚、英国、西班牙等国相继上市，商品名为 Serzone。
据SCRIP报道，原发厂商Bristol Myers Squibb公司在近期的一份报告中称：在全球范围内，已知本品有28例肝衰竭导致肝坏死或死亡的报道（28名患者中18例死亡）并并于2003年1月8日宣布停止Serzone在欧洲市场的销售[1]。
英国药物管理委员会在一份声明[2]中称：在2002年12月，全球有26例肝脏衰竭（与该药有关）报告。其中10名患者为此进行了肝移植，并有13名患者因此死亡，其中有5名患者是在肝移植后死亡。
美国一消费者组织Public Citizend于2003年3月6日向FDA提交报告[3]，称鉴于：1、欧洲市场2003年1月8日关于本品具有严重的肝毒性的报告；2、FDA关于本品的不良反应监测报告中，从1994年到2002年第一季度，证明与奈法唑酮有关的肝损害至少有53例，其中21人导致肝衰竭（11例死亡），请求FDA立即将奈法唑酮撤出美国市场。在该组织提供的报告1中提出了请求将奈法唑酮撤出市场的5项理由：
1、奈法唑酮已从欧洲市场撤出；
2、对FDA的不良反应事件（AERS）的分析；
3、本品与其他抗抑郁药物相比没有独特的治疗优势；
4、定期的血清转氨酶检查目前尚不能预测本品对肝功能的损害；
5、尚无可靠的方法对哪类/那位患者会发展成肝衰竭进行预测。
2001年FDA曾要求在Serzone的标签[4]上增加一个黑框警告，称这种药有可能会引起肝脏衰竭。2002年瑞典政府要求在本品标签中加注应进行肝酶监测的要求，为此Bristol Myers Squibb公司在2003年1月1日从瑞典市场撤出本品。由于其他一些欧洲国家也在考虑采取类似的监测要求，最终Bristol Myers Squibb公司于今年1月8日在欧洲市场撤出本品。
二、有关毒性机理研究的文献
奈法唑酮在体内经肝脏药物代谢酶（CYP3A4酶）代谢，并对该酶有抑制作用。目前研究认为：CYP3A4酶参与大约50%的处方药的代谢过程，所以联合使用任何经此酶代谢的药物，都可能会增加奈法唑酮自身的毒性和与其同时服用的任何其他药物的毒性。同时由于奈法唑酮可引起药物及其代谢物血中浓度的非线性升高，使得开出正确的处方变得更加困难。
由于对CYP3A4酶的抑制作用，奈法唑酮可使那些经CYP3A4酶代谢清除的药物的血药浓度显著增加。例如：同时给与健康志愿者Buspirone和奈法唑酮后，其血药物浓度增加50倍。对其他许多药物，如阿司咪唑，西沙必利，阿普唑仑等，还有对一般麻醉剂、其他中枢神经系统药物、地高辛、HMG-CoA还原酶抑制剂、乙醇和免疫抑制剂等，奈法唑酮也会引起药物相互作用，导致潜在的毒性结果。对奈法唑酮对高龄患者的毒性研究尚未有报道。
本品早期的临床随机研究报告中，未出现肝损伤的记录。澳大利亚1998年曾有本品导致肝功能异常的报告。在1999年的早些时候，美国一些医师报告了3例在开始服用本品3-8月后导致肝衰，其中一名16岁的患者进行肝移植后得以生存，其他患者进行了肝移植但最终死亡。西班牙的一些独立研究者采用西班牙国立卫生系统的数据库对抗抑郁药导致的肝脏疾患进行了分析，共包括13种药物，其中奈法唑酮具有最高的导致肝损伤的危险性（是其他药物的7-22倍），其他大多数药物导致肝损伤的病例数很少[5]。
三、参考文献
1、SCRIP January 15,2003;No2815,p.21.
2、Hawaleshka D.How dangeroous is serzone? Maclean’s magzine.February 24,2003.
3、
4、
5、Gaicia-pondo AC.Garcia del Pozo J,Sanchez Hepatotoxicity associated with the new antidepressants. j Clin Psychiatry 2002;63:135-137.
类别:审评四部

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