从安全性角度探讨中西复方制剂的药品说明书

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2004-11-11

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审评一部李攻戍

检索卫生部部颁中成药标准1-20册、中华人民共和国药典2000版中含有药化学药的中西复方制剂有200余种，其中所含的化学药主要有8类[ ]：(1)治疗糖尿病的药物中含有格列本脲(优降糖)。(2)解热药及治疗感冒的药物中含有解热镇痛药、抗过敏药、抗病毒药等。(3)止咳平喘药含有氯化铵、盐酸克仑特罗等。(4)降压药中含有氢氯噻嗪、盐酸可乐定、芦丁。(5)消化系统用药中含有普鲁卡因、阿托品、次硝酸铋、硫糖铝等。（6）含有抗生素的药物。（7）含有维生素及矿物质的药物。（8）外用药中含有水杨酸甲脂、盐酸普鲁卡因、氯苯那敏（扑尔敏）、苯海拉明、二甲基亚砜等。通过整理发现，这些中西复方制剂的标准和说明书中绝大部分中未列出所含化学药物的不良反应、禁忌、注意事项等内容，甚至某些化学药的含量也未表明。因此，从临床安全性角度，有必要重新审视和探讨目前中西复方制剂说明书所存在的问题。
1、中西复方制剂的药品名称大多数以中药命名原则命名，未提供中西复方制剂的标识。在国家药品监督管理局基础数据库中关于药品分类只有化学药品、中药、生物制品、辅料、包材、中药保护六类，无中西复方制剂的分类。如精制银翘解毒片（部颁中成药03册），功能主治：清热散风，解表退烧。用于流行性感冒，发冷发烧，四肢酸懒，头痛咳嗽，咽喉肿痛，温毒发颐，两腮赤肿。无不良反应、禁忌、注意事项等内容。其处方组成中内含对乙酰氨基酚，在化学药中成分为对乙酰氨基酚的药物有百服咛、必理通、扑热息痛、泰诺林等二十几种。对乙酰氨基酚说明书安全性方面的内容主要如下：注意事项：肝病或病毒性肝炎、肾功能不全、严重心肺疾病患者、酒精中毒者、孕妇等需慎用。不良反应：对呼吸系统、神经精神系统、泌尿系统、血液系统、内分泌/代谢系统、皮肤等均可产生不同程度的反应。药物相互作用：本药与硝香豆素、华法林、二氟尼柳、非诺多泮、卡马西平、异烟肼等十几个药物之间均有相互作用。同时对儿童、妊娠妇女、哺乳期妇女均有影响。分析精制银翘解毒片说明书，由于药品名称为中药名称，功能主治以中医术语表述，虽然内含化学药，但无中西复方制剂的标识以警示，无化学药相关注意事项、禁忌、不良反应等内容的表述，易使医生、药剂师和患者误认为属于纯中药制剂，临床多与其它化学药联合应用，而导致重复用药、过量用药，增加临床不良反应的发生。
2、中西复方制剂功能主治的表述方式各有不同。主要可分为三种，第一种：功能主治以中医术语表述，适应症既有中医病证，也有西医病症。这种表述方式在中西复方制剂中最常见，如安喘片（部颁中成药17册）内含盐酸克仑特罗、马来酸氯苯那敏，功能主治：止咳痰，宣肺平喘。用于痰浊犯肺，肺失宣降，胸闷，咳嗽，喘息，痰多，急慢性支气管炎见上述症候者。第二种：功能主治适应症以中医术语表述。如感冒清胶囊（部颁中成药19册）内含化学药对乙酰氨基酚、盐酸吗啉胍，马来酸氯苯那敏，功能主治：疏风解表，清热解毒。用于风热感冒，发烧，头痛，鼻塞流涕，喷嚏，咽喉肿痛，全身酸痛等症。第三种：功能主治适应症以西医术语表述，如珍菊降压片（部颁中成药20册）内含盐酸可乐定、氢氯噻嗪、芦丁，功能主治：降压，用于高血压症。这三种不同的表述方式说明了中西复方制剂功能主治的侧重点各有不同，应进一步探讨是否可以根据功能主治适应症的不同，对中西复方制剂实施不同的药品管理方式。
3、因中西复方制剂对处方中所含化学药剂量的相关信息表述不详，也易导致临床用量不准确。主要问题如下：（1）用法用量：中西复方制剂中的用法用量多单一，缺少调整。而根据化学药说明书，用法用量多依据个体化原则或根据病情变化调整剂量。如银翘解毒片（部颁中药03册），规格：每粒含扑热息痛（对乙酰氨基酚）44mg，用法用量：口服，一次3-5片，一日2次，儿童酌减。根据对乙酰氨基酚说明书，口服剂量：一般成人0.3～0.6g/次,日用量不超过2g，退热使用不宜超过3d，镇痛使用不宜超过10d。儿童每次10～15mg/kg，12岁以下小儿每24h不超过5次，疗程不宜超过5d。因此，对于银翘解毒片的用法用量应更详细的补充和完善，以提示临床使用时避免用量不足或超量使用。（2）剂量比较：大多数中西复方制剂中化学药日用剂量低于或接近单用化学药的日用剂量，如果加服用同类药物，则易出现超量服用。如对乙酰氨基酚一般成人0.3～0.6g/次。感冒灵胶囊（部颁13册）每粒含对乙酰氨基酚100mg，0.2g/次，单次用量已经接近对乙酰氨基酚，如在服用感冒灵胶囊时加服任何一种乙酰氨基酚类的化学药品，都会可能出现超量服用，导致不良反应发生。消渴丸（部颁中成药18册）含有格列本脲，1.25-2.5mg/次，格列本脲常用量一般为2.5mg/次，虽然消渴丸注意事项中说明：“服用本品时严禁加服降糖化学类药物。对严重肾功能不全，少年糖尿病，酮体糖尿，妊娠糖尿病，糖尿性昏迷等症患者不宜使用；肝炎患者慎服；个别患者偶见格列本脲所见不良反应，请在医生指导下用药”。但仍缺少用法用量、剂量比较等相关内容，使医患对含有格列本脲的安全性用药信息了解不足，临床服用消渴丸致低血糖休克甚至死亡的病例已有报道[ ][ ]。因此，中西复方制剂说明书应对所含化学药与单用该药的用法用量、剂量进行比较，以保障临床用药剂量在安全范围内。
3、中西复方制剂说明书中，绝大多数未明确所含化学药物的作用机制，临床则可能出现作用机制相同药物的重复应用，导致不良反应的发生。如在高血压病的治疗中，有效降压药物的联合应用原则[ ]，是利用不同降压机制的药物以减少一种药物降压后的代偿性血压回升，并可能使副作用减少。但降压机制相同的药物联合则价值有限，甚至可能增加副作用。如珍菊降压片中含有盐酸可乐定、氢氯噻嗪、芦丁，盐酸可乐定属于中枢性α受体激动药，氢氯噻嗪属于噻嗪类利尿药。芦丁属于维生素P类。应当在说明书中加以提示，使临床医师、药师及患者在临床应用时避免相同作用机制降压药物的联合应用。
4、鉴于历史原因，因缺少中西复方制剂临床疗效与安全性研究的相关资料，所以尚难以确定中西复方制剂是否减轻或消除其中化学药的不良反应。在目前情况下，应尽量保留中西复方制剂中所含化学药的相关安全性信息，以警示医生和患者在临床治疗中充分考虑该制剂可能存在的、或潜在的可预知的不良反应，最大限度的避免临床不良反应的发生。具体方法建议根据中西复方制剂的功能主治、用药途径、用法用量等，与处方中所含单味化学药说明书中的功能主治、用药途径、用法用量等进行反复比较推敲，本着保障临床用药安全性的原则，合理地将其中确切的内容纳入中西复方制剂说明书中。
根据目前中西复方制剂在我国的药品注册的现状，可分为以西药注册和以中药注册两种。大多数中西复方制剂做为药品注册时，限于当时的法规和和研制水平，在一定程度上忽视了其中所含的化学药的安全性信息，近年来，随着临床中药不良反应报道逐年增多，国家对中药安全性的逐渐重视，如何进一步完善和补充中西复方制剂说明书，成为药品管理和技术审评中日益突出的问题之一。中西复方制剂除了存在上述问题外，还存在着某些中西复方制剂中的化学药已经被淘汰、某些中西复方制剂中的化学药剂量超过单用该药的剂量、某些中西复方制剂中的化学药品具有致癌性等诸多问题，亟需对这些品种进行清理，加强管理。因此，一方面呼吁药品生产厂家积极对中西复方制剂进行科学、规范的上市后临床再评价，以另一方面为保障临床用药安全，应补充和完善中西复方制剂说明书，如在药品外包装及说明书上明确标识中西复方制剂，并对所含化学药的剂量、用法、用量及注意事项等内容加以说明。同时，医师、药剂师在指导患者用药也应考虑到其中含有化学药物的作用机制、剂量、用法，仔细向病人了解其正在服用其他药物的情况，合理进行联合治疗。并建议患者在使用中西复方制剂时，应在医师和药师指导下用药。总之，通过各种方法尽量避免中西复方制剂在临床应用时出现药物的重复、超量使用、或违背联合用药原则等问题，保障用药安全。

参考文献：
王丽霞，李力，谢燕霞，含化学药（西药）成分中成药的安全使用，药学服务与研究，2002；（12）211-214。
杨新荣，小剂量消渴丸致低血糖昏迷死亡1例[J]，医药导报，1999，18（4）：293。
吴淑华，治疗量消渴丸致低血糖昏迷1例[J]，哈尔滨医科大学学报，2000，34（3）：219
陈珠主编《实用内科学》，人民卫生出版社，2001年11月，第1442页。