浅谈中药制剂含量测定及其限度制定

发布日期

2004-04-18

发文字号

信息分类

其他

有效地区

时效性

现行有效

实施日期

颁发部门

CDE电子刊物

正文内容

浅谈中药制剂含量测定及其限度制定
审评一部李宗
中药制剂的含量测定，是指利用现代分析技术对中药制剂中的某一成分或某类成分进行定量分析，确定其含量。其成分包括有效成分、指标成分、特定的同一类成分（如总生物碱、总黄酮、总皂甙等），以及重金属、砷盐、农药残留等等。2000年版药典一部收载中药成方制剂458种，其中308种建立了含量测定项。现在申报的中药新药、仿制药，以及国家药监局颁发的中药成方制剂质量标准，除了极少数品种因基础研究工作欠缺而未建立含量测定项外，绝大部分的品种质量标准均建立了含量测定方法，规定了含量限度。中药制剂含量测定的限度，大致可以分为三种情况：
1．规定了最低限度。通常以“本品（每制剂单位）含……以……计不得少于……”表示，以这种方式进行含量限度规定的，通常为有效成分、指标成分或特定的同一类成分（如总生物碱等）。
2．规定了最低限度和最高限度。多为中药制剂所含有毒成分（同时又是有效成分）或中药新药中的2类或5类制剂的有效成分、有效部位。
3．规定了最高限度。多为含量极低的毒性成分（如细辛中马兜铃酸的控制及重金属、砷盐的控制）。
与化学药相比，中药的基础研究比较薄弱，药学研究和药效、毒理、临床研究之间的联系不够密切，质量研究水平受提取、分离、分析手段所限，使大多数中药制剂含量测定指标选择及限度制定的科学性、合理性依据不足，许多问题有待解决，以下探讨几个值得我们关注的问题：
1．所选择的成分未能反映制剂的功效，甚至存在安全性问题。一个典型的例子是“马兜铃酸”，在其肾毒性未得到揭示之前，曾有含马兜铃酸的制剂选择了以其作为含量测定指标，规定了最低限度。这一限度指标的制定如果没有安全性研究做基础，非但不能控制产品质量，反而可能带来安全性方面的问题。因此，制定有毒成分的含量指标应考虑与安全性之间的相关性。
2．所选择的成分在药材中的含量因产地、采收季节、品种、规格的不同而呈现出大的波动。当原料药材所含待测成分变动较大时，所引起的制剂中该成分含量的波动有可能是较大的，并可能因此引起其疗效和安全性方面的问题。制剂申报单位在进行研究时未能充分考虑到这些因素的影响，使含量限度的制定仅局限于申报临床和生产的有限数据而定，结果出现药品上市后因原料药材改变而导致制剂质量的波动，甚至形成安全性隐患。如厚朴（来源于木兰科植物厚朴及凹叶厚朴的树皮、根皮），其所含的厚朴酚、和厚朴酚含量从根皮到树皮到枝皮呈逐渐的递减（含量可从11%递减至1.0%），两种成分的比例又因产地、种质（具体原因不十分明确）的不同而有明显的差异（有的两者比例接近，有的厚朴酚含量高于和厚朴酚含量约三至四倍），近年有研究揭示厚朴有一定的肾毒性，其作用与厚朴酚、和厚朴酚的含量具有相关性，纵观目前上市的以厚朴酚、和厚朴酚为含测指标的制剂，均规定了最低限度，但并未规定最高限度，因此，在生产时如果投入根皮，其含量可比以树皮投料者高数倍。因此，在制定含量限度前，对相关药材中该有效成分的含量变动规律要有充分的认识，并据此选用适宜的药材。
因此，在确保含量测定方法学可行、制备工艺稳定的前提下，有必要考虑对含测指标规定合理的上下限，以确保制剂的质量稳定性和临床使用安全性，这是今后中药制剂质量控制方面有待加强的工作，值得我们高度关注。
3．含量测定的方法学研究存在缺陷，使含量限度的制定未能起到真正的控制质量的作用。中药制剂质量控制在对照品供应、提取、分离、分析方法的采用，分析仪器的配置、技术人员的培养、以及含测中具体技术细节的考虑等方面，与现代制剂的质控要求有较大的差距。除了以非色谱的方法进行某一类成分的含测外，中药制剂中所测定的成分，其含量通常都很低，因此，选择好的分析方法，摸索合理的提取分离条件，正确使用分析仪器并进行数据处理，是确保研究结果准确可靠的前提，只有在此基础上综合分析被测成分在原料药材、制备工艺过程、制剂之间的传递，才能比较可信地制定出合理的限度或限幅度。目前相当一部分制剂的含量测定方法选择了使用薄层扫描法，由于该方法误差较液相色谱法和气相色谱法要大许多，因此，在确定含测方法时应经过研究比较，慎重对待。
有的提取方法没有考虑到待测成分的理化性质，如极性、稳定性等，在提取分离的过程中损失较大，使含测结果偏低，有的成分例如源于鞣质的没食子酸，在提取过程中如不注意避免鞣质的水解，则测定结果将明显偏高，这些都导致不能正确反映制剂中待测成分的实际水平，都是需要值得关注的要点。
4．正确处理好含量限度与制剂单位的关系。通常是以最小制剂单位来计算药品服用量的。因此，含量测定限度的制定要与之相关，才能正确把握日服用量，比如有的颗粒剂标示“每克含……以……计不得少于……”，根据药典规定，质量标准具含量测定项的制剂的装量（重量）差异是以平均装量（重量）计算，因此就有可能造成不同批号间由于装量的不同而导致日服用量的差异。因此，含量限度的制定要考虑制剂装量（重量）差异检查的因素。上述的规定如以“每袋含……以……计不得少于……”表述，则可避免由于两个规定的不相关造成的问题。
5．加强基础研究，使制剂含量测定及其限度规定能较好地起到控制制剂质量的作用。含量测定指标的选择不应局限于可购得对照品的成分。从目前的新药和仿制药申报资料来看，除了4、5、7类中药制剂外，所进行的含测研究均以可购得对照品为前提，而不论此选择是否合理。申报单位能主动进行基础研究，分离、鉴定新的有效成分，并以之作为含量测定的指标，建立新的含测方法的极少。对于已建立的含量测定项的限度的确定，从目前的情况看，绝大部分是基于药学的研究结果而没有与药效、安全性的研究结果进行综合考虑，这一点尤其要引起关注。某含马钱子的中药制剂试行标准规定“本品每粒含马钱子以士的宁计，应为0.40mg-0.90mg，按其标准规定日服用12粒胶囊，相当于士的宁4.8mg-10.8mg，而2000年版中国药典规定马钱子粉中士的宁含量应为0.78％-0.82%、日用量0.3-0.6g，相当于士的宁2.4mg-4.8mg。因此该制剂所定的限度超出了药典对马钱子用量的规定，有可能造成安全性问题，该标准系采用HPLC法测定士的宁，含测方法的误差从理论上来说比较小，制定出如此宽的限度范围是不妥的，是对中药制剂安全性方面的考虑比较缺乏的体现。
总而言之，对于中药制剂而言，并非建立了含测指标、规定了限度，质量就可控了。中药制剂含量测定及其限度的制定是一个与时俱进的工作，随着中医药基础研究的深入，新的分析方法的不断引入，适时调整和改进中药制剂含量测定的方法及限度是十分必要而且可行的。我们需要从根本上改变观念，变被动的质量控制为主动的质量控制，不懈努力，使中药制剂的质量控制更趋科学、合理。

类别:审评一部

<END>

更多政策标签