QT间期与药物所致QT间期延长的危害

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2003-06-12

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QT间期与药物所致QT间期延长的危害
正常的心脏搏动是维持生命的重要保证，搏动周期可通过测定不同部位的电位变化表现出来，这就是心电图（ECG）。ECG的每一波段代表了心脏前后依此收缩的变化，为便于更好的理解QT间期，利用图1简略回顾一下ECG各部分的意义。
一、QT间期
图1. ECG - QT Interval（QT间期）
P波：为心房的除极波形，正常P波呈圆钝形，时间不超过0.11s。
P-R间期：由P波起点到QRS波起点相隔的时间，为心房开始除极到心室开始除极的一段时间。成年人P-R间期为0.12s-0.20s。随年龄增大与心率减慢，P-R间期延长。P-R间期延长见于房室传导阻滞，缩短见于预激综合症。
QRS波群：代表心室除极电位和时间的变化。正常成人为0.06s-0.08s，儿童 0.04s-0.08s。QRS时间或室壁激动时间延长，表示心室肥大或心室内传导阻滞。
S-T段：为自QRS波群的终点至T波起点的一段水平线，代表心室除极结束至复极开始的一半时间。ST段下移超过正常值为心肌缺血或损害；ST段上移多见于心肌梗塞或急性心包炎等。
T波：为心室复极的波形，指S-T段出现的一个占时间较长的圆钝波形。
QT间期：从QRS波群开始至T波终末，代表心室除极与复极所需要的一段时间。正常QTc的最高值为0.4s，超过此值为延长。QT间期延长见于心肌损害（包括药物对心肌的损伤）、心肌缺血、低血钾、低血钙等情况。QT间期缩短见于高血钙、洋地黄效应等。
U波：是在T波后0.02s-0.04s出现的小波。与T波方向一致，振幅很小。U波增高见于血钾过低，U波倒置见于冠状动脉硬化性心脏病和心肌损害。
由于心室收缩对保证人体正常供血尤为重要，反应在心电图上即为代表心室除极与复极的QT间期波形和持续时间的正常化。先天或后天获得性的（如药物或化学毒性物质导致）QT间期延长，可引发严重的室性心律失常，甚至死亡。由于药物引发的QT间期延长虽然发生率较低，但死亡率很高，已引起国内外的广泛关注。
二、药物所致QT间期延长及其危害
某些药物具有延迟心脏复极的作用，心电图(ECG)上表现为QT间期延长。QT间期代表心室去极化和复极过程，起始于QRS波群Q波的开始到T波恢复到基线的结束点。
QT间期延长为心律失常多数为显著的尖端扭转型（室性）心动过速（TdP），但也可能为其它类型的室性心律失常的发生提供了生理环境。TdP是介于室性心动过速与心室颤动之间的一种特殊类型的恶性心律失常，易发生猝死。Motte等（1970年）发现本病患者都有QT间期延长，即典型扭转型室速。心电图特点为QRS波以基线为轴，每5个~20个心跳电轴向反方向扭转；不发作时QT间期延长；扭转型室速发作是由一舒张晚期出现的室性早搏引起；扭转型室速发作自限性停止；有时变为心颤；心室率在150次/分~250次/分，R-R不等。
图2. 扭转型（室性）心动过速TdP的特点是在心律失常前窦性心动中QT间期的显著延长。TdP可演变成威胁生命的心脏节律，如室性纤颤，后者可导致猝死。由于QT间期与心率成反比，QT间期常被通过各种计算转换成非心率依赖性的“校正”值，称作QTc间期。最常用的Bazett’s 校正计算方法为QTc = QT / RR1/2 。QTc间期用来代表心率标准（60 bpm）化后的QT间期。目前还不清楚，心律失常的发生与绝对QT间期和相对QT间期（QTc间期）哪一个相关性更高。多数致TdP的药物既显著增加绝对QT间期又显著增加QTc间期。正常与延长的QTc标准见表1。
表1. 正常与延长的QTc标准
QTc（msec）
男性
女性
正常
< 430
< 450
临界值
431-450
451-470
延长
> 450
> 470
QTc间期延长即心脏复极延迟是药物引起的一种不希望的副作用，是导致TdP的一重要因素。QTc或QT间期大于500 msec时，药物诱导TdP的发生率，抗心律失常药物男性为30%，女性为70%；非抗心律失常药物男性为32.8%，女性为67.2%。引起 TdP的高危险性（≥1%）的药物，多为内向整合钾电流（lKr）的阻断剂，如喹尼丁、丙吡胺、索他洛尔等。低危险性（≤0.1%）的药物包括抗组胺药、抗生素、抗病毒药物、影响精神状态的药物和许多其它药物，见表2。
表2. 诱导TdP的药物
药物作用类型代谢类型
Terfenadine
lKr阻断剂
3A4 底物
Cisapride
lKr阻断剂
3A4 底物
Mibefradil
lKr阻断剂
3A4 抑制剂
Erythromycin
lKr阻断剂
3A4 抑制剂
Astemizole
lKr阻断剂
3A4 底物
Dofetilide
lKr阻断剂
肾排泄
Sotalol
lKr阻断剂
肾排泄
引起
TdP的因素可概括为初级药物作用（lKr阻断剂，药物暴露）和次级（危险）因素的放大作用，包括心动过缓、低血钾、女性、代谢抑制剂、心脏疾患（CHF，LVH，AF）、其它延长QT的药物、遗传多型性等。即使作为抗心律失常药的一种治疗机制，QT间期的过度延长也可造成具有潜在致死性后果的新的心律失常。
尽管药物所致的TdP发生率较低，但由于其潜在的致命性和不可预测性，危险性很高。美国FDA对致QT/QTc间期延长药物和与药物使用相关的TdP（致死性和非致死性）进行了回顾性分析，已采取了多种调整方案，包括从市场撤除具有致QT/QTc间期延长，致死性危险显著增高的药物（terfenidine, cisapride,astemizole,grepafloxacin)、限制使用该类药物和/或调整为二线药物(bepridil, thioridazine)及禁止具有致QT/QTc间期延长，致死性危险显著增高的药物上市(lidoflazine)。据不完全统计，自1997年1月1日至2000年12月31日，由于QT间期延长引发严重心律失常而被美国FDA从临床撤除的处方药物占从临床撤除处方药物总数的45%（5/11）见表3。
表3. 由于诱导TdP从市场撤出的药物
药物类别撤出日期
Terfenadine
抗组胺药
1998年1月
Sertindole
精神抑制药
1998年12月
Astemizole
抗组胺药
1999年6月
Grepafloxacin
抗生素
1999年11月
Cisapride
胃肠动力药
2000年7月
人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）为此于2002年11月专门发布了非抗心律失常药致QT/QTc间期延长和前心律失常潜能的临床前评价和临床评价两个指导原则的讨论稿。由于QT/QTc间期延长是与心律失常敏感性增高相关的心电异常，一个新药上市前的安全性研究应包括对QT/QTc间期影响的充分的试验与分析，及可能代表心律失常的临床资料的系统收集。
三、结语
药物所致的QT间期延长引发的室性心律失常甚至猝死，尽管发生率较低，但由于其不可预测性和潜在的致命性，危害性很大。已成为药物应用中最受关注的副作用之一。美国FDA对新药的非临床和临床安全性评价中QT间期延长引发的室性心律失常甚至猝死的评价给予了高度重视，对上市药物进行了回顾性和前瞻性研究分析，并采取了相应措施，包括从临床撤除、限制使用范围和/或调整为二线药物。人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）于2002年11月发布了非抗心律失常药QT/QTc间期延长和前心律失常潜能的非临床评价和临床评价两个指导原则的讨论稿。提示如今已不再将该项作为一般药理中的部分内容而是作为一项特殊的药物毒性作用来考虑。随着我国药品管理的规范化和法制化进程，对这类严重危害人民健康的药物副作用也越来越重视。由于药物研发的费用越来越大，建议药物研制开发单位在研制开发的初期就应对此引起高度关注，尽可能借鉴国内外经验，设计试验，合理评价开发药物所致ECG QT间期延长及致TdP的潜在危险性，以避免财力和时间上不必要的浪费。
类别:审评二部

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